Диссертация (Диагностика и лечение преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом), страница 8

Однако у ряда пациенток –особенно без органических изменений гипоталамо-гипофизарной области – уровнигонадотропинов остаются в пределах референсных «низконормальных» значений,т.к. повреждается не столько базальная, сколько импульсная секреция ЛГ и ФСГ[36]. Поэтому мы применяем термин «центральный гипогонадизм», которыйподчеркивает, что при этом состоянии страдает именно центральное – т.е.гипоталамо-гипофизарное – звено регуляции функции яичников. Это понятиеобъединяет пациенток как со сниженными, так и с условно «нормальными»концентрациямигонадотропинов,каксгипоталамическими,такисгипофизарными нарушениями, как с органическим, так и идиопатическимпоражением гонадотропной функции.Центральный гипогонадизм – относительно редкое состояние, котороевыявляется примерно у 10% женщин с первичной аменореей [242, 329] и у 35%женщин со вторичной аменореей [249].В последнее время можно говорить о увеличении потребности леченияцентрального гипогонадизма в связи со значительным улучшением диагностики иисходов лечения органических вариантов заболевания, которые описаны ниже.Опухолигипофиза выявляются на более раннемэтапе, трансназальнаяаденомэктомия, которая применяется для лечения 90-95% больных, является нестоль травмирующим вмешательством по сравнению с транскраниальнымиоперациями, и поэтому женщины с подобными заболеваниями в анамнезе нетолько сохраняют работоспособность, но и ставят перед врачом задачи40восстановления менструальной и детородной функций.

К тому же, увеличиваетсяичастотафункциональныхформзаболевания,связанныхсострессом,избыточными нагрузками и/или дефицитом массы тела.1.3.1 Этиология центрального женского гипогонадизмаЦентральный женский гипогонадизм может быть как врожденным, так иприобретенным, изолированным (т.е. без других гипофизарных нарушений) илисочетанным (т.е.

сочетаться с другими видами гипофизарных недостаточностей),идиопатическим (т.е. без видимых анатомических повреждений гипоталамогипофизарной области) или органическим.Причиной врожденного центрального (гипогонадотропного, вторичного)гипогонадизма у женщин могут стать генетические дефекты на каждом уровнегипоталамо-гипофизарной системы: от дефектов ГнРГ-продуцирующих нейроновдо структурных нарушений молекул гонадотропинов [9, 26]. Среди лиц сидиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом примерно в 15-35% случаеввыявляются те или иные генетические нарушения [106, 343, 344].На сегодняшний день известно, что центральный гипогонадизм – этополигенное заболевание [26, 239].

Гены-кандидаты, ассоциированные с даннымсостоянием многочисленны [17, 58, 72, 101, 103, 106, 122, 232, 287, 309, 311, 342,343, 344, 363], и их можно условно разделить на несколько групп:• гены, ответственные за онтогенез и миграцию ГнРГ-продуцирующихнейронов («нейроразвивающие» гены)o WDR11, FGFR1/FGF8, NELF, HS6ST1 участвуют в эмбриональнойдифференцировке ГнРГ-продуцирующих нейронов;o PROK2/PROKR2, KAL1, FGFR1, CHD7 регулируют миграцию ГнРГнейронов от места эмбриональной закладки до гипоталамических ядер;• гены, регулирующие секрецию и биологические эффекты ГнРГ (т.е.

гены,действующие на функции ГнРГ) KISS1/KISS1R, TAC3/TACR3, LEP/LEPR иген PCSK1;41• гены, необходимые для функционирования гонадотрофов HESX1, PROP1,DAX1 (NROB1), LH3 и LH4; и• гены, регулирующие секрецию гонадотропинов LHB/LHR и FSHB/FSHR.Исследованияпоследнихлетподчеркиваютсложностьмеханизмов,участвующих в формировании функциональной активности репродуктивнойсистемы, и вклад различных генных аномалий в патогенез идиопатических формцентрального гипогонадизма.Причинами центрального гипогонадима может стать и органическоепоражение гипоталамо-гипофизарной области:• опухоли гипофиза,• другие опухоли внегипофизарного происхождения с локализацией вхиазмально-селлярной области (краниофарингиомы и др.);• последствия хирургического и/или лучевого лечения опухолей гипофиза,• синдром Шиена,• травмы головного мозга,• другие заболевания.Гормонально-неактивныеопухолигипофизасопровождаютсягипогонадизмом в 40-45% случаев [140, 279, 313].

Развитие гипопитуитаризмаобусловленогипофизарнойгипогонадизмасдавлениемтканичастоопухолью[3,250,ножки279].встречаютсягипофизаи/илиКлинико-гормональныеубольныхснормальнойсимптомыинтраселлярнымикраниофарингиомами – до 56-87% случаев, причем нередко снижение половойфункции развивается за несколько лет до развития другой симптоматики [3, 144,207].Частота гипопитуитаризма после нейрохирургического вмешательства поповоду опухолей гипофиза в специализированных центрах в среднем не превышает5,5% [42, 146].

После оперативного лечения интракраниальных опухолейвнегипофизарного происхождения центральный гипогонадизм развивается в 30%случаев [307]. Частота развитие гипопитуитаризма после облучения гипоталамогипофизарной области зависит от размера и морфологических особенностей42опухоли, дозы лучевой нагрузки и от вида излучения [276], и может варьировать от22% при применении гамма-ножа в средней дозе 15 Гр [255, 314] до 70% послекраниального облучения по поводу злокачественных опухолей головы и шеи в дозе120-180 Гр [222, 330].Центральный гипогонадизм может быть результатом аутоиммунногопоражения гипофиза – так называемого лимфоцитарного гипофизита [31, 102,205]. Маркером аутоиммунного поражения гипофиза считается присутствиеантител к поверхностным и/или цитозольным антигенам клеток аденогипофиза всыворотке крови [102].

Существует точка зрения, что лимфоцитарный гипофизитявляется не столько редким, сколько недиагностированным заболеванием.Гипопитуитаризм выявляется у 17-23% пациентов через 12 мес. послетяжелой травмы головного мозга [203, 206, 217, 331]. Частота посттравматическогогипопитуитаризма при наличии антигипофизарных антител в 2-3 раза выше, чембез них, поэтому в формировании данного осложнения нельзя исключить и участиеаутоиммунных механизмов [162, 331].Частота синдрома Шиена в общей популяции составляет 0,1%, норазвивается у каждой 4-й женщины после кровопотери во время родов до 800 мл, укаждой 2-й – при кровопотере до 1000 мл и у 2х женщин из 3х, перенесшихмассивную кровопотерю более 1000 мл [31, 204, 212]. Основным патогенетическиммеханизмом заболевания считается ишемический некроз гипофиза, но нельзяисключить и аутоиммунный характер повреждения: у пациенток с синдромомШиена антигипоталамические/антигипофизарные антитела выявляются в 35%случаев, в то время как в общей популяции – до 1% [157].К развитию недостаточности гонадотропинов могут приводить и редкиеинфильтративныезаболевания,протекающиеспоражениемгипоталамо-гипофизарной области – гемохроматоз, ксантоматоз, саркоидоз [150, 168, 224, 277].Функциональная гонадотропная недостаточность возникает на фонеинтактного состояния гипоталамо-гипофизарной области [158, 278].

В основе этого(в ряде случаев обратимого) варианта центрального гипогонадизма лежитрасстройство импульсной секреции ГнРГ: описаны нарушение частоты импульсов,или их амплитуды, сочетание снижения частоты и амплитуды импульсов, а также43нормальная схема секреции ГнРГ [248, 278]. Это сопровождается снижениемчастоты импульсов ЛГ и ФСГ, полным отсутствием импульсов, а также снижениембазальной секреции гонадотропинов [36, 249]. Диагностическими критериямифункциональной гонадотропной недостаточности являются аменорея 6 мес. иболее на фоне концентраций ЛГ и ФСГ <5 Ед/л, при исключении другихвозможных причин нарушений менструального цикла [9, 249].У пациенток с функциональной гипоталамической аменореей изменяетсяпродукция различных нейропептидов, влияющих на секрецию ГнРГ – βэндорфина,лептина,грелина,кортикотропинрилизинг-гормона(КРГ)инейропептида Y (NPY) [117, 149, 158, 223].

NPY индуцирует продукцию ГнРГ вусловиях высоких концентраций половых стероидов (особенно эстрадиола), иингибирует её при гипоэстрогенемии [264, 266]. Влияя на продукцию ГнРГ, NPYтакже участвует в формировании ГнРГ-стимулированного выброса ЛГ [4, 117].КРГмоделируетактивностьгипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойгипоталамо-гипофизарно-гонаднойсистем[288],стимулируетипродукциюцитокинов и их медиаторов, которые подавляют секрецию как ГнРГ нагипоталамическом уровне, так и гонадотропинов – на гипофизарном [201]. Учеловека в условиях стресса КРГ стимулирует продукцию b-эндорфина, которыйтакже подавляет выделение ГнРГ [4, 286].

Лептин ускоряет частоту импульсовГнРГ в аркуатном ядре гипоталамуса, стимулирует секрецию ЛГ [333]. В пубертатеопределенная концентрация лептина в крови индуцирует начало полового развития[232, 274, 333]. При дефиците лептина отмечается нарушение экспрессии генаKISS1 и рецептора кисспептина [58, 237]. В экспериментах на животных былопоказано, что грелин подавляет импульсную секрецию ЛГ [333]. Прифункциональной аменореи на фоне чрезмерных физических нагрузок (включаяпрофессиональный спорт) происходит повышение концентраций КРГ, bэндорфина и грелина, но резко снижается содержание лептина [9, 73, 258, 304].Стресс-индуцированная («психогенная» или «стрессорная») аменореяявляется одной из самых распространенных причин центрального гипогонадизма[286, 305].