Диссертация (Диагностика и лечение преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом), страница 5

ЭРα преобладают ввентромедиальных и аркуатных ядрах гипоталамуса и гипофизе, более высокаяэкспрессияЭРbбылапаравентрикулярномвыявленаядрахвпреоптическом,гипоталамуса,ядрахсупраоптическомконцевойиполоски,миндалевидных телах, корковых структурах, дорсальном шве и мозжечке [24, 355].На клетках аденогипофиза ЭРa присутствуют в большом количестве налактротрофах, и в меньшей степени – на тиреотрофах, гонадотрофах исоматотрофах; ЭРb обнаружены в небольшом количестве на соматотрофах,лактотрофах и гонадотрофах [24, 355].ВЦНСобнаруживаютсянетолькоядерные,номембранныеицитоплазматические ЭР [24]. За формирование поведенческих реакций в большейстепени отвечают «геномные» эффекты, однако за состояние нейронов головногомозга отвечают «внегеномные» влияния [24, 43, 128, 199].

Предполагается, чтоактивация ЭРα более важна для реализации репродуктивной функции, в то времякак активация ЭРβ в основном опосредует внерепродуктивные эффекты влиянияэстрогенов [24, 181, 199]. В центральной нервной системе 17b-эстрадиолсвязывается преимущественно с ЭРα, в то время как фитоэстрогены связываются сЭРβ [24, 43, 275].26Концентрация a (но не b) ЭР на нейронах, продуцирующих гонадотропинрилизинг-гормон (ГнРГ), и на клетках аденогипофиза зависит от фазыменструального цикла [183], а также снижается в постменопаузе [128].

ОтсутствиеЭРa приводит к нарушению сексуального и материнского поведения на фонечрезвычайного повышения агрессивности, в то время как отсутствие ЭРb немешает формированию нормального «женского» поведения [153]. Активация ЭРaобеспечивает анксиогенный эффект и усиливают выброс стрессорных гормонов, вто время как активация ЭРb, напротив, реализует анксиолитическое действие иподавляет выброс адренокортикотропного гормона [181, 355]. Различные подвидыЭР оказывают на синергическое действие секрецию окситоцина [85].У обоих типов ЭР в разных регионах головного мозга существуют различныесплайс-варианты, которые – возможно – имеют клиническое значение [24].Например, концентрация изоформы ЭРa с делецией 7 экзона, локализующейся вмаммилярных телах гипоталамуса, заметно снижается в возрасте после 60 лет и приболезни Альцгеймера, в то время как содержание изоформы ЭРa с делецией 4экзона, присутствующей в основном в гиппокампе, не меняется с возрастом [24,195].

Статистически значимое снижение одного из сплайс-вариантов ЭРb (ЭРbwt)было выявлено в шведской популяции у пациенток с синдромом хроническойусталости по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста [24, 261].Эстрогены участвуют в развитии и дифференцировке клеток мозга наразличных этапах онтогенеза: в период эмбриогенеза селективно влияют на рост идифференцировку аксонов и дендритов, регулируют значительное количествогенов, кодирующих синтез белков цитоскелета, контролируют развитие имиграцию ГнРГ-нейронов; в развивающемся головном мозге и во взросломсостоянии контролируют количество нейронов и объем их ядер, регулируютморфологическую структуру дендритов [24, 112, 308]. Эстрогены такжепринимают участие в процессах роста, развития и активности клеток астроглии имикроглии [24, 365].

Эстрадиол через различные механизмы ингибируетактивность клеток микроглии, тем самым снижая степень нейрональногоповреждения в условиях травмы или гипоксии [24, 67, 164, 358, 354].27Ещеоднимуменьшениенейропротективнымобразованиямеханизмомb-амилоида,эстрогеновответственногоявляетсязаразвитиенейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера [24, 352].Эстрогены повышают синтез и активность фактора seladin-1, который, в своюочередь, препятствует накоплению b-амилоида и оказывает другие эстрогензависимые нейропротективные влияния [280].Эстрогеныспособствуютснижениюотрицательныхпоследствийоксидативного стресса, который обладает выраженным нейротоксическимдействием и является еще одним патогенетическим механизмом развития болезниАльцгеймера [24, 241].

При оксидативном стрессе эстрадиол способствуетбыстромувыводусвободныхрадикалов,препятствуетразрушениюмитохондриальных белков и ДНК, активизирует электролитный обмен внутриклетки [310]. С другой стороны, оксидативный стресс может активироватьгидропероксид-зависимоеантиоксидантныхигидроксилированиеантиапоптическихэстрадиола,эффектовбудетивместозапущенкаскадтоксического окислительно-восстановительного цикла [24, 358]. При ужесформировавшихся нейродегенеративных заболеваний наблюдается именно этотэффект,что,вероятно,являетсяоднимизобъясненийотсутствиянейропротективного эффекта гормональной терапии, проводимой у лиц старшеговозраста [24, 281].В тканях головного мозга определяемые концентрации эстрадиола выше, чемв сыворотке крови и адипоцитах [358], что является доказательством важной ролиэстрогенов в поддержании нормального функционирования ЦНС [24].

В головноммозге в значительных количествах присутствует ароматаза, что позволяетподдерживать оптимальный уровень эстрогенов тканях головного мозга не толькоза счет циркулирующих гормонов, но и за счет локального синтеза [24, 221, 299].Это снижает зависимость нервной ткани от системных концентраций эстрогенов, ипозволяет быстро повысить их концентрацию в неблагоприятных условиях стресса,травмы и пр. [24].

Синтез эстрогенов в основном происходит из тестостерона припомощи ароматазы, однако в некоторых отделах головного мозга – и de novo из28холестерина, что подчеркивает важную роль эстрогенов в нейропротекции [24,126].Эффекты эстрогенов на ЦНС реализуются также опосредовано черезактивацию ацетилхолиновой, серотониновой, дофаминовой, норадреналиновой иГАМК-ергической нейротрансмиттерных систем [67, 92, 294]. Эстрогены снижаютвыраженность проявлений депрессии, ассоциированной с функциональнымдефицитом серотонина, норадреналина и дофамина [24, 67, 273].

При снижениисодержания половых стероидов с возрастом, происходит уменьшение объемаголовного мозга, уменьшение размера нейронов и снижение количества дендритов,ускорение процессов деградации и апоптоза клеток ЦНС, дисрегуляция работынейротрансмиттерных систем [24, 299].Эстрогеновыерецепторы(преимущественноa)располагаютсянамитохондриях и плазматических мембранах гладкомышечных и эндотелиальныхклеток церебральных сосудов, благодаря чему эстрогены оказывают позитивныеэффекты и на кровоснабжение головного мозга [24].

Концентрация сосудистых ЭРпрямо зависит от уровня циркулирующих эстрогенов [24, 141]. Эстрадиолактивизирует продукцию вазодилатирующих факторов, включая оксид азота, ипростациклин, что также способствует улучшению кровообращения в головноммозге [141].Влияние прогестерона на ЦНС реализуется через специфические стероидныерецепторы, а также через нейротрансмиттерные рецепторы и ГАМК-рецепторы[25]. Среди психо-фармацевтических эффектов прогестерона следует отметитьседативныйигипнотический,анксиолитический,антиконвульсивный,ианальгезирующий; кроме того, прогестерон увеличивает степень миелинизациинервов и стимулирует ремиелинизацию аксонов после криодеструкции [25]. Дляполного благополучия женского здоровья требуется гармоничное взаимодействиеиоптимальный баланс эстрогенов, прогестерона, андрогенов, а также ихметаболитов.Таким образом, эстрогены также важны для оптимальной работыцентральной нервной системы и обеспечения нейропротекции в условияхразличного вида повреждений.291.1.4 Качество жизниИзучение качества жизни считается современной востребованной областьюклинических исследований.

Качество жизни – категория, включающая в себясочетание условий жизнеобеспечения и состояния здоровья, позволяющих достичьфизического, психического и социального благополучия и самореализации.Согласно Всемирной организации здравоохранения, под качеством жизнипонимается такое оптимальное состояние, при котором отдельные люди инаселение в целом может полностью удовлетворить свои физические, социальные,эмоциональные, и другие потребности, а также иметь все возможности длядостижения самореализации и благополучия. Качество жизни, связанное создоровьем, — это не отсутствие болезни, а сочетание физического, психического исоциального благополучия [16]. Качество жизни, связанное со здоровьем, сталоодним из важнейших параметров при оценке результатов лечения, в том числе уженщин в постменопаузе [78].Результаты исследований качества жизни женщин с гипоэстрогенемиейнеоднозначны, и касаются в основном женщин постменопаузального возраста.

Впервых открытых рандомизированных исследованиях (длительность лечения от 6до 12 мес.) было отмечено, что гормональная терапия в постменопаузеположительно влияет на качество жизни за счет уменьшения частоты ивыраженности вазомоторных симптомов [230, 254]. В крупных исследованиях свысокой степенью доказательности WHI и HERS, основной задачей которых былаоценка гормональной терапии в качестве первичной и вторичной профилактикисердечно-сосудистых заболеваний у женщин без вазомоторных симптомов,проводилась и оценка качества жизни.