Диссертация (Диагностика и лечение преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом), страница 4

В ходе 20летнего когортного исследования Framingham Study было показано, что у женщинв постменопаузе по сравнению с женщинами того же возраста с пременопаузой в 2раза повышается относительный риск ССЗ [27, 202]. При изучении когортышведских женщин, относительный риск инфаркта миокарда составил 2,0 дляженщин 40 лет в момент наступления менопаузы, 2,2 и 1,4 – для женщин 45 и50 лет, соответственно (по сравнению с женщинами аналогичного возраста впременопаузе) [225]. В исследовании Menstruating and Reproductive History Study,было отмечено, что для женщин с естественной и хирургической менопаузой,наступивших в возрасте 45 лет или ранее, риск инфаркта миокарда составил 3,2 и2,7 соответственно по сравнению с женщинами с естественной менопаузой,наступившей в возрасте после 51 года [125].

Эти данные были подтверждены и вболее поздних исследованиях [133, 262, 293].20Сосудистый эндотелий является одной из точек приложения эстрогенов,которые оказывают прямое влияние через геномные и внегеномные эффекты [27,119, 159, 181, 263]. Активизация внегеномных эстрогеновых влияний приводит кповышению выработки эндотелиального оксида азота, оказывающего значимоесосудорасширяющее действие на периферические,– в том числе коронарные –артерии [27, 263].

Усиление эндотелиальной продукции оксида азота ипростациклинов,положительныеингибирующихэффектыэстрогеновагрегациюнатромбоцитов,реализуетсосудисто-тромбоцитарноезвеногемостаза [27, 119, 263]. Снижение продукции оксида азота приводит ксущественному повышению жесткости сосудистой стенки, которое наблюдается впостменопаузе и является одним из маркеров старения сердечно-сосудистойсистемы [1, 5, 53].Эстрогены также оказывают влияние на углеводный и жировой обмены.

Напанкреатических β-клетках локализуются эстрогеновые рецепторы обоих типов[27, 271]. Активация ЭРα регулирует синтез и секрецию инсулина, пролиферациюβ-клеток, и оказывает протективное действие в условиях оксидативного стресса[27,244].Доказано,чтогипоэстрогенемияприводиткдисфункциипанкреатических β-клеток [244, 271]. Эстрадиол влияет на адипоциты, препятствуяизбыточному накоплению жировой ткани, стимулируя утилизацию свободныхжирных кислот и подавляя печеночный глюконеогенез [151, 213].

В условияхгипоэстрогенемии снижается чувствительность к инсулину печени, мышечной ижировой тканей, повышается гликемия натощак, повышается риск развитиясахарного диабета 2 типа [244].Эстрогены участвуют в контроле над метаболизмом липидов. Снижениесодержанияэстрогеноввпостменопаузеассоциированосповышениемконцентрации общего холестерина и триглицеридов, липопротеинов низкойплотности (ЛПНП), а также снижением концентрации липопротеинов высокойплотности (ЛПВП) [27, 211]. Даже у женщин одного возраста в постменопаузеотмечаются более высокие концентрации липидов по сравнению с перименопаузой[27,290].Метаболическиеизмененияособенновыраженыуженщинхирургической менопаузой по сравнению с женщинами с естественной менопаузой21[145].

Таким образом, необходимо учитывать не только время снижения уровняэстрогенов, но и вид менопаузы.Применение эстрогенов в постменопаузе в различных исследованияхсопровождалось снижением концентраций общего холестерина и триглицеридов, иЛПНП в сыворотке крови, что считается подтверждением антиатерогенногодействия женских половых гормонов [143, 211, 300]. В двойном слепомрандомизированном исследовании у женщин в постменопаузе, получающихмонофазную гормональную терапию в составе 1 мг 17β-эстрадиола и 2 мгдиеногеста, отмечалось значимое снижение количества общего холестерина посравнению с контрольной группой [143]. В других исследованиях было отмечено,что гормональная терапия приводила к снижению содержания холестериналипопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и увеличению концентрациихолестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в сыворотке крови, атакже уменьшению количества абдоминального жира [218, 300].

Кроме того, упринимающих гормональную терапию женщин относительный риск развитиясахарного диабета 2 типа составлял 0,7 (95% ДИ 0,6-0,9) [300].В мета-анализе 107 исследований, анализирующих результаты примененияменопаузальной гормональной терапии (МГТ), были отмечены положительныеметаболические изменения на фоне МГТ: концентрации холестерина иатерогенных фракций липидов снижались в среднем на 16%, концентрациялипопротеида А – в среднем на 25% [300]. С другой стороны, прием пероральныхформ МГТ сопровождался повышением уровня С-реактивного белка примерно37.6% [300], что может рассматривать как независимый фактор риска сердечнососудистых заболеваний.

Интересно, что такой провоспалительный эффектоказывается более выраженным при пероральной монотерапии эстрогенами, ичастично нивелируется при комбинированной эстроген-гестагенной терапии [113].Кроме того, пероральное применение эстрогенов оказывает прокоагуляционныйэффект, с которым также связывают повышение риска сердечно-сосудистыхосложнений на фоне менопаузальной гормональной терапии у женщин пожилоговозраста с уже развившемся атеросклеротическим поражением сосудов [317].Однако при применении трансдермальных форм эстрогенов концентрации С-22реактивного белка остаются неизменными, а также не отмечается повышенияпротромботической активности плазмы крови [113, 320].Эффекты МГТ во многом зависят и от свойств прогестагенного компонента[25, 27, 170, 324]. Некоторые виды прогестагенов, особенно производные норстероидовсостаточнойандрогеннойактивностью,могутблокироватьположительные влияния эстрогенов на липидный обмен [27, 179].

Рядпрогестагенов обладают свойствами активировать глюкокортикоидные рецепторы,что может снижать синтез оксида эндотелиальными клетками, и, таким образом,уменьшать антиагрегаторный эффект [25, 27, 347]. Для длительной терапиипредпочтительно выбирать гестаген без таких видов активности – например,дидрогестерон [272].

Результаты изучения жирового и углеводного обмена на фонедобавление дидрогестерона к 17β-эстрадиолу показали, что дидрогестерон неослабляет, а усиливает положительные эффекты эстрогенов [27, 152, 165, 220, 325].В исследовании «случай-контроль» было показано, что у женщин, применявшихкомбинацию«эстрадиол+дидрогестрон»,относительныерискиинфарктамиокарда, ишемического инсульта и венозной тромбэмболии не отличались оттаковых у женщин, не применяющих МГТ, но были ниже по сравнению сженщинами, принимающими другие виды МГТ [165, 306].

Таким образом,добавление дидрогестерона к эстрогенам не снижает эффективность их действиянасердечно-сосудистуюсистему.Этобылопоказанодлякомбинациидидрогестерона как с пероральными, так и с трансдермальными эстрогенами [220,325].По данным, полученным при обследовании женщин в пери- и постменопаузе,можно сделать заключение, что эстрогены оказывают антиатерогенное иангиопротективное действие в случаях, когда ещё нет распространенногоатеросклероза, однако увеличивают риск осложнений сердечно-сосудистыхзаболеваний, если атеросклеротическое поражение уже существует [98, 123, 147,165, 295].При преждевременной / ранней менопаузе (в возрасте до 40-45 лет) такжебылопоказанозначительноеувеличениечастотыкардио-метаболическихнарушений у женщин молодого календарного возраста [61, 303, 326].

Эти23патологические изменения настолько значимы, что Международное общество поменопаузе рекомендует всем женщинам с преждевременной / ранней менопаузойполучать менопаузальную гормональную терапию1 как минимум до возраста 50-52лет [98].Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, чтопоказатели репродуктивного здоровья женщины – а именно длительностьрепродуктивного периода, регулярность менструального цикла, отсутствиепериодоваменореирепродуктивного(т.е.персистирующейпериода–гипоэстрогенемии)являютсямаркерамивтечениепоследующихкардиоваскулярных заболеваний [53, 240, 312]. Это можно рассматривать какклиническоедоказательствоважностивлиянияэстрогеновнасердечно-сосудистую систему, которое проявляется в разнообразных эффектах намикрососудистое русло, эндотелий сосудов, липидный и углеводный обмен.Итак, влияние половых стероидов на сердечно-сосудистую системумногофакторно, и эффекты гормональной терапии зависят в том числе от дозыэстрогенов и особенностей гестагенного компонента, пути введения гормонов,времени начала лечения [27, 80, 81, 98, 240, 291, 312].1.1.2 Минеральный обмен и состояние костной тканиЭстрогены оказывают важное влияние на костный метаболизм.

Онинеобходимы для формирования скелета и набора пика костной массы, являютсяучастникамиконтролянадминеральнымгомеостазомикостнымремоделированием [6, 91, 129]. Рецепторы к эстрогенам были обнаружены наповерхностных мембранах остеоцитов, остеокластов и остеобластов [129].

ЭРα иЭРβ играют разную роль в регуляции функции остеобластов: через ЭРαопосредуется подавление костной резорбции [91, 180], через ЭРβ стимулируетсяактивность остеобластов [91, 131].Одной из точек приложения действия эстрогенов являются остеокласты встадии ранней дифференцировки [91, 107]. Эстрогены могут оказывать прямое1При отсутствии абсолютных противопоказаний24ингибирующее действие на синтез лизосомальных ферментов в остеокластах,тормозя таким образом костную резорбцию [91]. Основная роль в регуляциикостного ремоделирования принадлежит системе RANKL/RANK/остеопротегерин[91, 109].

Связывание остеопротегерина с RANKL предотвращает связываниелиганда с RANK, и таким образом остеопротегерин является мощнымантагонистомдифференцировкиостеокластов[109].Вэкспериментахскультурами клеток костных тканей было показано, что эстрадиол приводит кповышению экспрессии остеопротегерина и снижению экспрессии RANKL, и,таким образом, принимает непосредственное участие в регуляции костногометаболизма [228].Имеются данные о положительном влиянии эстрогенов на формированиекости, обусловленное локальным увеличением продукции инсулиноподобногоростового фактора 1 типа (ИРФ-1) [267]. Кроме того, в экспериментальныхисследованиях было показано, что дефицит эстрогенов ведет к уменьшениюпродукции кальцитонина и активных метаболитов витамина D, что в свою очередьусиливает костную резорбцию [91].Положительное влияние гормональной терапии на костную ткань у женщинперименопаузального возраста было показано во многих исследованиях,систематических обзорах и мета-анализах [78, 138, 350].Помимо важного влияния эстрогенов на состояние костной ткани у женщинрепродуктивного возраста, нельзя исключать эффекты андрогенов.

С однойстороны,андрогенымогутвлиятьнакостныйобменопосредованно,ароматизируясь в эстрогены, с другой – могут оказывать и прямое влияние на МПК[91]. У пациенток с гипопитуитаризмом была выявлена статистически значимаякорреляциясреднейсилымеждуконцентрациямиандрогенов(дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) и свободного тестостерона) и МПК вразличных отделах скелета [253], что свидетельствует о клинической значимостивлияния андрогенов на состояние костной ткани.Изменения в метаболизме костной ткани может вызвать дефицит любого изтропных гормонов гипофиза, поэтому при гипопитуитаризме трудно выделитьведущий фактор развития снижения минеральной плотности кости и/или25нарушения её микроархитектоники [142, 246]. Тем не менее, данные литературы поразвитиюостеопениипригипопитуитаризмесвидетельствуютопреимущественном влиянии недостаточности гормона роста, равно как и дефицитаполовых стероидов (вследствие центрального гипогонадизма), особенно приразвитии заболевания в возрасте до 30 лет [142, 246].Таким образом, имеются многочисленные доказательства значимогоразнонаправленного влияния половых стероидов (в первую очередь – эстрогенов)насостояниекостнойткани,ускоренныхпотерьМПКвусловияхгипоэстрогенемии, и восстановление МПК на фоне лечения половыми гормонами.1.1.3 Центральная нервная системаОба подтипа эстрогеновых рецепторов с различной плотностью широкоприсутствуют в клетках центральной нервной системы.