Диссертация (Диагностика и лечение преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом), страница 2

Это относительно редкое состояние, котороевыявляется примерно у 10% женщин с первичной аменореей [242, 329] и у 35%женщин со вторичной аменореей [249]. Атерогенные изменения липидногоспектра, сниженная минеральная плотность кости, отмечаются у пациенток с этимзаболеванием чаще, чем в общей популяции [6, 9, 21, 22, 24, 249].

Более того,наличиедекомпенсированнойгонадотропнойнедостаточностиявляетсянезависимым фактором риска повышения смертности [315]. Однако проблемапреждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом до сих порне рассматривалась.Изучение стадий старения репродуктивной функции при центральномженскомгипогонадизмегруппоймеждународныхэкспертовназваноприоритетным направлением научной деятельности [171, 172]. Стандартныекритерии стадий старения репродуктивной системы STRAW+10 к пациенткам этойгруппы неприменимы, т.к. при центральном женском гипогонадизме повреждаетсягипоталамо-гипофизарное звено репродуктивной системы и никогда не будетотмечаться повышение уровня ФСГ, несмотря на наличие персистирующейаменореи [171, 172].

Поэтому необходим поиск других оснований для определениястадий старения репродуктивной системы при центральном гипогонадизме.На сегодняшний день не предложено комплексного подхода к диагностикепреждевременного старения при центральном гипогонадизме, и не изучены его7возможныеклинико-патогенетическиеварианты,неразработаниндивидуализированный подход к комплексному лечению преждевременногостарения, ассоциированного с гонадотропной недостаточностью.

Таким образом,выявление признаков преждевременного старения женского организма прицентральном гипогонадизме на основе комплекса клинических и гормональнометаболическихнарушенийявляютсяактуальнойсовременнойнаучнойпроблемой.Цель исследованияРазработатьалгоритмдифференцированныйкомплекснойподходдиагностикик коррекцииклиническихипредложитьигормонально-метаболических маркеров преждевременного старения у пациенток с центральнымгипогонадизмом.Задачи исследования1.

Изучить, систематизировать клинические, гормональные и биохимическиепроявления центрального гипогонадизма у молодых женщин и соотнести их сфеноменом преждевременного старения.2. Сравнитьклиническиеигормонально-метаболическиепроявленияцентрального гипогонадизма у пациенток молодого возраста с аналогичнымипоказателями здоровых женщин сходного возраста и здоровых женщинстаршеговозрастасфизиологическойпостменопаузой,дляоценкибиологического возраста пациенток с центральным гипогонадизмом.3. Определитьвлияниеморфофункциональногосостояниягипоталамо-гипофизарной области, наличия других гипофизарных недостаточностей, ивремени формирования заболевания (до или после пубертата) на спектр ивыраженностьклиническихигормонально-метаболическихпроявленийпреждевременного старения при центральном гипогонадизме у женщин.4.

Разработать критерии определения стадии старения репродуктивной системы уженщин с центральным гипогонадизмом.85. Изучить влияние гормональной терапии 17b-эстрадиолом и дидрогестероном наклинические и гормонально-метаболические признаки преждевременногостарения у женщин с центральным гипогонадизмом.6.

Структурироватьклинико-патогенетическиевариантыпреждевременногостарения при центральном женском гипогонадизме и охарактеризовать ихособенности.7. Предложить дифференцированный подход к коррекции клинических игормонально-метаболическихмаркеровпреждевременногостаренияупациенток с центральным гипогонадизмом.Научная новизна• Впервые в результате комплексного обследования пациенток показано, чтоцентральный гипогонадизм у женщин молодого календарного возрастаприводиткпреждевременномунейровегетативнымигипоэстрогенемиейиистарению,котороехарактеризуетсяпсихоэмоциональнымигипоандрогенемией,нарушениями,гиперхолестеринемиейигипертриглицеридемией, дефицитом минеральной плотности кости на фонеповышения костного метаболизма, а также снижением качества жизни;• Впервыепродемонстрировано,чтобиологическийвозрастженщинсцентральным гипогонадизмом значительно опережает их молодой/зрелыйкалендарныйвозрастисоответствуетбиологическомувозрастусредней/пожилой возрастной группы;• Впервыепоказано,чтовыраженностьклиническихигормонально-метаболических проявлений преждевременного старения при центральномгипогонадизме у женщин зависит от морфофункционального состояниягипоталамо-гипофизарнойобласти,наличиядругихгипофизарныхнедостаточностей, и времени формирования заболевания (до или послепубертата);• Впервые показано, что у женщин с центральным гипогонадизмом дляопределениястадиииспользоватьтакиестарениярепродуктивнойклинико-анамнестическиесистемыфакторы,необходимокаквремя9формирования заболевания (до или после пубертата) и состояние гипоталамогипофизарной области (наличие или отсутствие органического поражения), ноне стандартные гормональные и ультразвуковые критерии STRAW+10;• Впервые предложены новые обозначения стадий старения репродуктивнойсистемы у женщин с центральным гипогонадизмом: «полное выпадениерепродуктивного периода» для пациенток с отсутствием спонтанного пубертата(при первичной аменорее) и «центральная менопауза» для пациенток снеобратимым прекращением менструальной функции на фоне органическогопоражения гипоталамо-гипофизарной системы;• Впервые в патогенезе центрального гипогонадизма у женщин без органическихнарушений гипоталамо-гипофизарной системы доказана роль нарушенийэкспрессиимРНКгенов,ответственныхзацентральнуюрегуляциюрепродуктивной системы;• Впервые обосновано лечение половыми стероидами 17β-эстрадиолом идидрогестерономвциклическомрежимеуженщинсцентральнымгипогонадизмом как патогенетическая лечебно-профилактическая стратегия,направленная против преждевременного старения;• Впервые выделены 2 клинико-патогенетических варианта преждевременногостарения у женщин с центральным гипогонадизмом: «расширенный»(включающий широкий спектр клинических, гормональных и метаболическихнарушений,ассоциированныйсгипоэстрогенемиейивыраженнойгипоандрогенемией) и «редуцированный» (включающий менее выраженныеклинические и гормонально-метаболические нарушения, и ассоциированный сгипоэстрогенемией и незначительной гипоандрогенемией);• Впервые показана необходимость дифференцированного подхода к лечениюпризнаковпреждевременногогипогонадизмомистаренияразличнымиупациентоксклинико-патогенетическимицентральнымвариантамипреждевременного старения: при «редуцированном» варианте клинические игормонально-метаболические маркеры преждевременного старения полностьюкупируются на фоне лечения 17β-эстрадиолом и дидрогестероном; в то времякак при «расширенном» варианте клинические и гормонально-метаболические10показатели улучшаются, но сохраняются отличия от здоровых женщин той жевозрастной группы.Теоретическая и практическая значимостьСистематизацияпатологическихклиническихотклонений,ивыявляемыхгормонально-метаболическихуженщинсцентральнымгипогонадизмом, позволила впервые научно обосновать наличие феноменапреждевременного старения при этом заболевании.Сравнительная характеристика клинических и гормонально-метаболическихнарушений,выявляемыхуженщинмолодоговозрастасцентральнымгипогонадизмом и у женщин среднего/пожилого возраста с физиологическойпостменопаузой, позволила выявить сходство этих состояний, что доказываетопережение биологического возраста при центральном гипогонадизме.Анализклиническихигормонально-метаболическихмаркеровпреждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом показал,чтоорганическиеизменениягипоталамо-гипофизарнойсистемыиассоциированный с ними множественный дефицит гипофизарных гормоновусугубляют частоту и выраженность нейровегетативных, психоэмоциональных игенитоуринарных нарушений, прибавку массы тела, гипоандрогенемию, липидныенарушения и снижение качества жизни, в то время как отсутствие пубертатаспособствуетприбавкемассытела,усугубляетгипоплазиюоргановрепродуктивной системы и снижение МПК осевого скелета.Изучение клинико-анамнестических факторов центрального гипогонадизмапозволило обосновать особенности определения стадии старения репродуктивнойсистемы у женщин с центральным гипогонадизмом, которое должно проводитьсяна основании состояния гипоталамо-гипофизарной области (наличие илиотсутствие органического поражения) и времени формирования заболевания (доили после пубертата), без учета стандартных критериев STRAW+10.Оценка результатов длительного лечения (от 12 до 73 мес.) 17β-эстрадиоломи дидрогестероном в циклическом режиме позволила отметить регресс признаковпреждевременногостарения:улучшениеклиническойсимптоматики,11положительную динамику показателей жирового и минерального обмена,прибавку минеральной плотности кости, улучшению качества жизни.

На основеполученных результатов впервые была обоснована необходимость эстрогенногестагенной терапии как лечебно-профилактической стратегии, направленнойпротивклиническихпреждевременногоистарения,гормонально-метаболическихвыявляемыхуженщинпроявленийсцентральнымгипогонадизмом.Комплекс полученных клинических, гормональных и биохимических данныхпозволилвпервые структурировать 2 клинико-патогенетическихвариантапреждевременного старения у пациенток с центральным гипогонадизмом –«редуцированный»и«расширенный».Дляобоихвариантовхарактерныгипоэстрогенемия, гипоплазия органов репродуктивной системы, активациякостного обмена и снижение МПК.

Помимо этого, «редуцированный» вариантвключаетменеегипоандрогенемию,выраженныеумереннуюклиническиенарушения,гиперхолестеринемию,незначительнуюкоторыеполностьюкупируются на фоне лечения 17β-эстрадиолом и дидрогестероном; характерен дляпациенток без органического поражения гипоталамо-гипофизарной области. В товремя как «расширенный» вариант включает широкий спектр клиническихнарушений, выраженную гипоандрогенемию со снижением тестостерона иДГЭАС, гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, которые частичноредуцируются на фоне гормональной терапии; характерен для пациенток сорганическими повреждениями гипофиза.Методология и методы исследованияБыли изучены и обобщены данные отечественных и зарубежныхклиническихисследований,преждевременногостаренияпосвященныеженскогоизучениюорганизма,азакономерностейтакжеклинико-диагностических особенностей центрального женского гипогонадизма.

На основепроанализированных данных были сформулированы цели и задачи даннойдиссертационной работы, разработан дизайн исследования:12• первыйэтап–поперечноеисследование,изучениеклинических,биохимических и гормональных особенностей пациенток с центральнымженским гипогонадизмом в сравнении со здоровыми женщинами разныхвозрастных групп;• второй этап – проспективное исследование эффективности и безопасностигормонального лечения преждевременного старения у пациенток сцентральным женским гипогонадизмом.Дизайн исследования был одобрен на заседании Межвузовского комитета поэтике (протокол № 02-14 от 27.02.2014).Объектамиисследованиястали176пациентокмолодого/зрелогокалендарного возраста с гипогонадизмом, обусловленным нарушением секрециигонадотропинов,которыепредставляютсобойгруппуженщин;диагнозцентрального гипогонадизма был подтвержден на основании комплексногоклинического и лабораторно-инструментального исследования.