Диссертация (Диагностика и лечение преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом), страница 9

В патофизиологии этого состояния важную роль играет КРГ: секрецияэтого нейропептида повышается во время острого и хронического стресса [259,44305], что прямо и опосредованно подавляет импульсы ГнРГ. Секреция КРГ икортизола у женщин с функциональной гипоталамической аменореей выше, чем уздоровых женщин [259, 305]. Это является дополнительным фактором нарушениясекрецииГнРГ/гонадотропинов[9].Повышениеактивациигипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси отмечена также у женщин с аменореей на фоненеврогенной анорексии и депрессии [259].Для нормальной работы репродуктивной системы необходимо определенноесодержание жировой ткани в организме.

Потеря массы тела сопровождаетсянарушениями менструального цикла [9]. Снижение массы жировой ткани приводитк снижению концентрации лептина [9, 73, 74], что – в свою очередь,сопровождается снижением импульсной секреции ЛГ [333]. У женщин с аменореейотмечаются более низкие концентрации лептина по сравнению с женщинами снормальным менструальным циклом того же возраста, массы тела и содержанияжировой ткани в организме [74, 248, 266].Таким образом, причины центрального гипогонадизма разнообразны, изаболевание может формироваться у женщин как на фоне органическогопоражениягипоталамо-гипофизарнойсистемы,такибезеёвидимогоповреждения.1.3.2 Клинические проявления центрального женского гипогонадизмаРанее уже было описано в литературе, что для пациенток с центральнымгипогонадизмом,помимоаменореи,характерныатрофическиеизмененияслизистой наружных половых органов, урогенитальные расстройства, гипоплазиямолочных желез, скудное половое оволосение [21, 22, 38, 39].

По данным УЗИорганов малого таза у подавляющего большинства пациенток отмечаетсягипоплазия матки и яичников [21, 22, 302]. Женщины часто предъявляют жалобына общее недомогание, эмоциональную лабильность, снижение настроения,склонность к депрессии [21, 22, 28]. Для пациенток с органическим поражениемгипоталамо-гипофизарной области характерны жалобы на головную боль,головокружения [21, 28].45Отдельновыделяютнарушенияменструальногоциклауженщин,профессионально занимающихся спортом.

По заключению Американскойколлегии спортивной медицины, у женщин-спортсменок формируется триадасимптомов, которая включает (1) расстройства питания, (2) гипогонадотропнуюаменорею и (3) остеопороз [99, 132, 198, 286]. Обследования женщин-спортсменокпоказали, что примерно у половины из них отмечались те или иные нарушенияменструального цикла, и у трети менструации отсутствовали [198, 286].

Особенночасто такие нарушения наблюдаются у легкоатлеток, бегущих на длинныедистанции, ныряльщиц, и гимнасток [99, 132].Дефицит женских половых гормонов является причиной развития сердечнососудистых нарушений у большинства пациенток. Как уже было описано выше,эстрогены обладают разнообразными кардиопротективными эффектами наэндотелиальное, миокардиальное и сосудистое звенья сердечно-сосудистойсистемы, а также на метаболические параметры. В исследованиях было показано,что гипоэстрогенемия у женщин с функциональной гипоталамической аменореейассоциирована с эндотелиальной дисфункцией [268].

Было однозначно показано,что у молодых пациенток с гипоэстрогенемией нарушается амплитуда расширениябрахиоцефальных артерий (что является предиктором коронарной эндотелиальнойдисфункции), и на фоне терапии эстрогенами этот параметр улучшается [249, 268].В исследовании частоты ишемичеcкого синдрома у женщин (Women’s IschemiaSyndrome Evaluation – WISE) была показана выраженная ассоциация ишемическойболезни сердца, верифицированной при коронарографии, и центральногогипогонадизма [269]. В различных исследованиях у пациенток с центральнымгипогонадизмом различного генеза отмечались более высокие уровни общегохолестерина,ХС-ЛНПН,итриглицеридовпосравнениюсздоровымименструирующими сверстницами [9, 21, 28, 38, 39, 249, 269]. Кроме того, у женщинс центральным гипогонадизмом отмечается повышение частоты нарушенийуглеводного обмена [249], что может быть дополнительным фактором ухудшениядеятельности сердечно-сосудистой системы.

Тем не менее, в том же исследованииWISE было показано, что ишемическая болезнь сердца (диагностированная прикоронарографии) чаще встречалась у женщин с сахарным диабетом и центральным46гипогонадизмом по сравнению с женщинами, страдающими только сахарнымдиабетом [87]. Таким образом, ранняя потеря кардиопротективного действияэстрогенов негативно сказывается на состоянии здоровья молодых женщин сцентральным гипогонадизмом.Гипоэстрогенемия также является предрасполагающим фактором развитияостеопении [21, 22, 28, 39, 249, 323].

Несмотря на то, что физические нагрузкиблагоприятно влияют на состояние костной ткани, у молодых спортсменок сгипоэстрогенемией отмечается более низкая МПК по сравнению с женщинамитакого же возраста, с такими же нагрузками, но с нормальным менструальнымциклом [99, 114]. Минимальный уровень эстрадиола, который необходим дляположительного влияния на костный метаболизм, составляет 40-50 пг/мл [129], чтоэквивалентно 145-180 пмоль/л. Однако у большинства пациенток с центральнымгипогонадизмом этот уровень составляет менее 70 пмоль/л [21, 22, 28, 38, 39, 249,323]. Поэтому у пациенток с длительностью центрального гипогонадизма более 12мес. имеется значительное повышение риска дефицита костной массы.Темнеменее,данныеоклиническихпроявленияхцентральногогипогонадизма разрозненны и не систематизированы. Единого представления оклинической симптоматике центрального гипогонадизма у женщин нет.Заключение к главе 1Функционирование репродуктивной системы находится под сложнымгипоталамо-гипофизарным контролем.

Врожденное или приобретенное нарушениесекреции ГнРГ и/или гонадотропинов приводит к выключению овариальнойфункции и, следовательно, дефициту половых стероидов, оказывающих различныебиологическиеэффектывженскоморганизме,выходядалекорамкирепродуктивной системы.Дефицитполовыхстероидов,формирующийсявфизиологическойпостменопаузе, приводит к ускорению развития липидных нарушений, потериминеральной плотности кости, нейродегенерации. Поэтому принято считать, чтофизиологическая менопауза является триггером общего старения женского47организма. По данным популяционных исследований, прекращение менструальнойфункции у большинства здоровых женщин отмечается в 50-52 года. Наступлениеменопаузы в более раннем возрасте (до 45 лет), значительно повышает рискисердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, когнитивных расстройств и общейсмертности.

В настоящее время, согласно рекомендациям International MenopauseSociety, женщинам с ранней/преждевременной менопаузой необходимо проводитьгормональную терапию до возраста 50 лет.Однако оценка преждевременного старения у пациенток с дефицитомэстрогенов вследствие центрального гипогонадизма не проводилась. Неткритериев оценки биологического возраста у этой когорты больных, не определенымаркеры стадий старения репродуктивной системы у пациенток с центральнымгипогонадизмом. Выявление признаков преждевременного старения и ихподробная характеристика у женщин с центральным гипогонадизмом, а такжевыявлениевозможныхклинико-патологическихвариантовгормонально-метаболических нарушений являются актуальной проблемой, решение которойпозволит обосновать алгоритмы диагностики и лечения преждевременногостарения у пациенток с этим редким заболеванием.48Глава 22.1МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫКлиническая характеристика больныхВ исследование вошли 176 пациенток с центральным женским гипогонадизмом(основная группа обследуемых): с изолированным центральным гипогонадизмом(n=85), и с гипопитуитаризмом – т.е.

сочетание центрального гипогонадизма идругими видами тропных недостаточностей (n=91).Критерии включения для основной группы:• Возраст от 18 до 45 лет;• Уровень ЛГ и/или ФСГ менее 5 Ед/л;• Аменорея 12 мес. и более;• Отсутствиеприемаэстроген-гестагенныхпрепаратоввтечениепредшествующих 12 мес.• Компенсация других видов гипофизарной недостаточности (если они есть) неменее 3х мес. до проведения обследования.Критерии исключения для основной группы:• Наличие гормонально-активной опухоли любой локализации в моментобследования;• Концентрации гонадотропинов более 5 Ед/л;• Облучение гипоталамо-гипофизарной области в анамнезе;• Наличиеврожденноймножественнойнедостаточностигормоноваденогипофиза;• Синдром поликистозных яичников;• Наличие тяжелых соматических заболеваний с поражением печени и почек.Группы сравнения составили здоровые женщины молодого возраста, неотличающегося от возраста основной группы (группа сравнения 1), и здоровыеженщинысреднего/пожилоговозрастаснаступившей в 50-52 года (группа сравнения 2).физиологическойменопаузой,49СогласносовременнойвозрастнойклассификацииЕвропейскогорегионального бюро ВОЗ, молодым считался возраст моложе 45 лет, средним – 4559 лет, пожилым – 60-74 года [8].Критерии включения для группы сравнения 1:• Возраст от 18 до 44 лет• Регулярный менструальный цикл• Отсутствие приема оральных контрацептивов в течение предшествующих 12мес.Критерии исключения для группы сравнения 1:• Периоды аменореи в анамнезе• Ановуляторное бесплодие в анамнезеКритерии включения для группы сравнения 2:• Возраст старше 50 лет• Физиологическая менопауза в возрасте 50 лет и старше• Отсутствие приема заместительной гормональной терапииКритерии исключения для группы сравнения 2:• Периоды аменореи в анамнезе• Ановуляторное бесплодие в анамнезе• Хирургическая менопаузаОбщая характеристика обследованных женщин представлена в Таблице 1 (стр.