Диссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью), страница 8

Первое условие при НАЖБП проявляется в виде повышения40холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижения ХСлипопротеидовПовреждениевысокойинтимыплотностиартерийпри(ЛПВП),гипертриглицеридемии.болезняхпечениопосредованыокисленными липидами ХС ЛПНП, повышением концентрации СРБ,повышениемлипопротеин-ассоциированнойфосфолипазыА2,гипергликемией, ИР, повышением уровня гомоцистеина, увеличениемсодержания фибриногена, дефицитом оксида азота (NO).Помимо этих факторов большое внимание уделяется повышеннойжесткости артерий при НАЖБП. НАЖБП позиционируется как индикаторповышенной артериальной жесткости. Артериальная жесткость независимоот классических сердечно-сосудистых факторов риска ассоциирована сНАЖБП [24].

У больных с НАЖБП нарушается эластические свойства иподатливость аорты. Наличие и выраженность НАЖБП ассоциированы сувеличением артериальной жесткости даже у лиц без АГ и СД [25]. Висследовании «Cardio-GOOSE» оценивалась артериальная жесткость наосновании измерения каротиднофеморальной скорости распространенияпульсовой волны и наличию субклинического атеросклероза по толщинекомплекса интима-медиа (КИМ). Была отмечена более высокая жесткостьсосудистой стенки у пациентов при наличии НАЖБП [229].Большоеколичествокрупныхпопуляционныхисследований,использующих показатели гиперферментемии в качестве суррогатныхмаркеров НАЖБП, отметили высокий риск кардиоваскулярной смертности,ассоциированный с повышением уровня гамма-глутамилтранспептидазы(ГГТП), которая рассматривается в настоящее время не только как маркерНАЖБП, но и независимый, долгосрочный предиктор сердечно-сосудистыхсобытий у мужчин и женщин [86; 94; 162; 190].

В работе K. C. Sung et al.(2008), включающей более 30 000 пациентов с НАЖБП, было показаноувеличение 10-летнего риска сердечно-сосудистых событий  10 % (поФрамингемскойшкале) в 5,3раза у пациентов с неалкогольнымстеатогепатитом и повышенным уровнем аланиновой аминотрансферазы41[242]. В некоторых работах отмечено, что появление ультразвуковыхпризнаков НАЖБП, еще несопровождающихсягиперферментемией,значимо повышает риск сердечно-сосудистых событий [47].В настоящее время накоплены данные о наличии определенныхгепатокардиальных связей, характеризующихся изменением геометриисердца, структурно-функциональных параметров сердца, а также ДД упациентов с НАЖБП [146; 203; 218]. Однако механизмы, лежащие в основеизменений сердечно-сосудистой системы, остаются мало изученными и доконцанеясными.Энергетическийметаболизмсердечноймышцыпредставляет собой многоэтапный процесс, который включает образованиевысокоэргического соединения АТФ в митохондриях, внутриклеточныйтранспорт молекул АТФ и их утилизацию в ходе энергозависимых процессовжизнедеятельности клетки [10; 26; 109].

Основными метаболическимиисточниками биологического синтеза АТФ являются длинноцепочечныеСЖК, а также глюкоза, обеспечивающая нормальное функционированиеферментов дыхательной цепи в митохондриях и регулирующая процессыокислительного фосфорилирования с образованием АТФ [76; 109]. Внормальных физиологических условиях утилизация жирных кислот иуглеводов абсолютно сбалансирована и зависит от доступности каждого ихэтих субстратов. При достаточном поступлении кислорода 60-80% АТФобразуется за счет окисления длинноцепочечных СЖК. Однако, посравнению с глюкозой жирные кислоты считаются менее рентабельнымисточником энергии, так как при их окислении на выработку одного и тогоже количества АТФ требуется примерно на 10% больше кислорода.

ВкладСЖК в энергетический метаболизм уменьшается при физической нагрузке, встрессовой ситуации, при курении, в условиях гипоксии, а также пригипергликемии или гиперинсулинемии. ИР тканей и нарушение транспортаглюкозы сопровождаются митохондриальной дисфункцией и, как следствие,нарушениемэнергетическогометаболизмаклеток,втомчислекардиомиоцитов. В таких условиях существенно снижается бета-окисление42СЖК и основным источником АТФ для клетки становится гликолиз [76; 183;212]. В связи с этим, количественная оценка потребления глюкозы можетбыть использована для изучения активности этого метаболического пути сцелью оценки функционального состояния миокарда.

В настоящее времянаиболееинформативнымявляетсяметодпозитроннойэмиссионнойтомографии (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ). Попадая в клетку, 18FФДГ фосфорилируется под действием гексокиназы до фтордезоксиглюкозо6-фосфата – соединения, которое не вступает в дальнейшие реакции обмена.Так как клеточные мембраны для него непроницаемы, то проникновение 18FФДГ в клетку необратимо. Таким образом, накопление18F-ФДГ в миокардепропорционально потреблению глюкозы и может быть использовано длярасчета скорости ее утилизации и определения активности гликолиза. Внастоящее время ПЭТ широко применяется в различных областях медицины,например, в онкологии для диагностики опухолей разных локализаций, вкардиологиидляизученияпоражениямиокардаиоценкиуровнякровоснабжения сердечной мышцы, в неврологии для диагностики болезниАльцгеймера [232; 238].

Метод позволяет объединить КТ и введениекороткоживущихизотопов,которыенеобходимыдляопределенияфункциональной активности изучаемой ткани. Основным преимуществомметода является возможность оценки энергетических метаболическихнарушений исследуемого органа [10; 109].Таким образом, данные современной литературы свидетельствуют отом, что НАЖБП является независимым фактором повышенного рискаформирования ССЗ, при этом риск смерти от кардиальной патологии можетбыть выше у пациентов со стеатогепатитом и выраженным фиброзом посравнению с лицами с начальной стадией заболевания – стеатозом.

Рискразвития сердечно-сосудистых событий у пациентов с НАЖБП зависит нетолько от традиционных факторов риска ССЗ и компонентов МС. Внастоящее время неизвестно, возможно ли предотвратить или замедлитьразвитие и прогрессирование ССЗ при лечении НАЖБП. Остается43дискуссионным также ее прогностическое значение в стратификациисердечно-сосудистого риска. Тем не менее, имеющиеся данные означаютцелесообразность проведения пациентам с НАЖБП скрининга на наличиезаболевания сердечно-сосудистой системы. И наоборот, наблюдая пациента сССЗ, нельзя забывать о возможности наличия у него НАЖБП, котораяотягощает течение кардиоваскулярной патологии. Не зря подобный«перекрестный» скрининг (у пациентов с НАЖБП на МС и ССЗ, а упациентов с МС и/или ССЗ на НАЖБП) входит в современныемеждународные рекомендации по диагностике и лечению НАЖБП [152; 160].Поэтому немедикаментозная и медикаментозная терапия пациентов сНАЖБП, особенно на этапе стеатоза, является крайне значимой в планеснижения у них риска формирования и прогрессирования сердечнососудистой патологии.1.3.Клиническое значение неалкогольной жировой болезни печени:вопросы диагностики и ведения пациентовНесмотря на кажущуюся простоту диагностики НАЖБП верификацияэтой нозологии в клинической практике вызывает определенные сложности[41; 68; 119].НАЖБП устанавливается как диагноз исключения приотсутствии у пациентов других этиологических факторов поражения печени[74; 121].

Чаще всего заболевание диагностируется в возрасте 40–60 лет,преимущественно у женщин, хотя имеются сообщения об обнаруженииНАЖБП у детей и лиц молодого возраста.КлиническаякартинаНАЖБП.Какправило,дляНАЖБПхарактерно бессимптомное течение. Нередко подозрение на НАЖБПпоявляется при случайном проведении ультразвукового исследования печениили биохимического анализа крови. Жалобы, предъявляемые пациентаминеспецифичны. Часть больных отмечают повышенную утомляемость,неопределенную боль или ощущение тяжести в правом подреберье. При44объективном осмотре у 50-75% больных НАЖБП может выявлятьсягепатомегалия, а у 25% пациентов и спленомегалия.

У большинства больныхможет быть отмечена избыточная масса тела или ожирение. Печеночныезнаки в виде телеангиоэктазий встречаются редко. Появление кожного зуда,анорексии, диспепсического синдрома, наряду с развитием желтухи исимптомокомплекса портальной гипертензии, свидетельствуют о далекозашедшей стадии НАЖБП.ОсобенностилабораторнойдиагностикиНАЖБП.Наиболеехарактерным лабораторным проявлением неалкогольной жировой болезнипечени служит незначительное или умеренное повышение активностиаланинаминотрансферазы(АЛТ)иаспартатанинотрансферазы(АСТ)сыворотки крови в среднем в 3-4 раза. В большинстве случает активностьАЛТ выше уровня АСТ, однако обнаруженный у больного более высокийуровень АСТ нередко может свидетельствовать о наличии выраженногофиброзавпечениилиналичиифоновогоупотребленияалкоголя.Убедительных данных о том, что активность аминотрансфераз коррелируетсо степенью поражения печени в настоящее время нет, их уровень можетоставаться нормальным даже у пациентов с тяжелым течением НАЖБП.У ряда больных отмечаются признаки холестаза.

Как правило,активность щелочной фосфатазы (ЩФ) у пациентов с НАЖБП повышенанезначительно, до 2-х норм. Увеличение этого показателя более 2 нормможет косвенно свидетельствовать о наличии другого заболевания печени.Повышение активности ГГТП чаще также незначительное и отмечаетсяменее, чем у половины больных.

Следует учитывать, что его повышениеможет свидетельствовать об алкогольной или лекарственной болезни печени,заболеваниях сердца и других состояниях.При оценке нарушений липидного обмена обращают внимание наповышение триглицеридов сыворотки крови, отмечающееся по разнымданным у 20-92% пациентов с НАЖБП. Нарушения углеводного обменамогут проявляться нарушенной толерантностью к глюкозе (у 30-50%45пациентов), а также повышением уровня инсулина крови, как правило,свидетельствующем о наличии ИР. Для оценки ИР в клинической практикенаиболее простым и удобным является индекс НОМА-IR, рассчитываемыйпо формуле: HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак(мкЕд/мл) /22,5.

Уровень HOMA-IR у здоровых лиц составляет менее 2. Чемвыше индекс, тем ниже чувствительность периферических тканей кинсулину.Особенности инструментальной диагностики НАЖБП. УЗИ печенипозволяет верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценитьстепень выраженности стеатоза печени, а также выявить признакиформированияпортальнойгипертензии.Выделяют4основныхультразвуковых признаков НАЖБП: диффузная гиперэхогенность печени(«яркая» печень); дистальное затухание эхо-сигнала; увеличение эхогенностипаренхимы печени по сравнению с почками; стертость (нечеткость)сосудистого рисунка.

К преимуществам метода относится его доступность иотносительно низкая стоимость. Недостатки УЗИ заключаются в том, чточувствительность и специфичность метода варьируют в зависимости отстепени стеатоза и колеблются от 60 до 90 и от 90 до 97% соответственно;информативность метода снижена у больных с ожирением; метод непозволяет оценить степень отложения жира в печени и провестидифференциальную диагностику между стеатозом и стеатогепатитом [71].К дополнительным методам исследования при НАЖБП относят КТпечени, МРТ печени, биопсию печени.КТ печени направлена на косвенную оценку степени стеатоза.Основными признаками НАЖБП при проведении КТ являются следующиепараметры: снижение рентгенологической плотности печени на 3–5 HU(норма50–75HU);рентгенологическойрентгенологическаяплотностиселезенки;плотностьболеепеченивысокаяменьшеплотностьвнутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению сплотностью печеночной ткани; пересечение нормальными кровеносными46сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности (характерно дляочаговой жировой дистрофии).