Диссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью), страница 10

Действительно, в настоящее51время мероприятия, направленные на снижение массы тела: изменениеобраза жизни, уменьшения калорийности питания, увеличение двигательнойактивности,являютсяпервичнымииобщепризнанными.Врядеисследований показано, что для уменьшения выраженности стеатозанеобходимо снижение массы тела на 3-5%, в то время как для ослабленияпризнаков некроза и воспаления (стеатогепатита) требуется снижение массытела не менее чем на 10% [2; 9; 22].

При этом считается недопустимымприменение оздоровительного голодания, поскольку при этом жировойгепатоз трансформируется в стеатогепатит с активацией фиброза [50; 58]. Неоправдали себя и краткосрочные медикаментозные и немедикаментозныемероприятия, направленные на снижение веса.Накопленные данные демонстрируют положительное влияние натечение НАЖБП изменения образа жизни пациентов. Показано, чторегулярные физические упражнения в течение как минимум 200 минут внеделю способствуют значительному улучшению уровня ферментов печени,глюкозы в крови, снижению резистентности тканей к инсулину, а такжеснижению уровня холестерина и ТГ в плазме крови.

Физические упражненияповышают содержание кислорода в миоцитах и утилизации жирных кислотпутем окисления, что приводит к снижению их аккумуляции и повышениючувствительности клеток к инсулину [178]. Кроме того, физическаяактивность оказывает противовоспалительное действие и снижает уровеньцитокинов [2; 17].Пациентам с НАЖБП показаны умеренные аэробные нагрузкидлительностью 150–200 минут в неделю (ходьба в среднем темпе, плавание,езда на велосипеде).

Регулярная физическая активность позволяет добитьсяредукции висцерального ожирения, уменьшения уровня триглицеридов иконцентрации свободных жирных кислот в плазме крови, а такжеуменьшения инсулинорезистентности [178; 248]. Помимо аэробных, силовыетренировки также успешно позволяют добиться регресса массы тела иулучшения гистологической картины печени [249].52НаилучшийэффектпритерапииНАЖБПдостигаетсяприкомбинировании гипокалорийной диеты с физическими упражнениями.Согласнорезультатамнебольшогорандомизированногоисследования,включившего в себя 31 пациента с НАСГ, при соблюдении в течение 4недель гипокалорийной диеты, систематических аэробных физическихупражнениях (тренировки 3 раза в неделю, длительностью 45–60 минуткаждая) у пациентов через год было выявлено значительное улучшениегистологической картины, а также снижение степени висцеральногоожирения (на 12%), уменьшение уровня триглицеридов в печени (на 21%) исвободных жирных кислот в плазме крови [172; 258].Актуальность включения в диетотерапию пациентов с НАЖБП омега-3полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) остается дискутабельной.

Насегодняшний день еще не проведено проспективных работ в этомнаправлении, однако метаанализ 9 ретроспективных исследований (335пациентов) показал, что добавление в рацион омега-3 ПНЖК способствуетрегрессии стеатоза печени, хотя гистологически подтвержденных данных кнастоящему моменту получено не было [169]. Тем не менее, былопродемонстрировано, что включение омега-3 ПНЖК в рацион приводит кснижению общей смертности, в том числе и от неблагоприятных сердечнососудистых событий [60; 87]. Таким образом, в условиях отсутствияидеальной терапии включение в рацион омега-3 ПНЖК представляетсязначимым в рамках диетотерапии пациентов с НАЖБП.Фармакотерапия. В настоящее время ни один из исследованных приНАЖБП лекарственных препаратов не показал достаточной эффективностии/или безопасности, что объясняет отсутствие каких-либо лекарственныхсредств в международных рекомендациях. Применяемые на сегодняшнийдень препараты в рамках терапии НАЖБП чаще всего назначаются с цельюснижения массы тела, редукции ИР и уменьшения степени поврежденияпечени.53Согласно рекомендациям Европейских ассоциаций по изучениюзаболеваний печени фармакотерапия должна назначаться пациентам с НАСГ,особенно лицам с выраженным фиброзом печени (≥ F2).

Пациентам с менеевыраженной формой НАЖБП, однако с наличием маркеров, способствующихпрогрессии заболевания (СД 2-го типа, МС, устойчивое повышение АЛТ),также может потребоваться назначение фармакотерапии [2; 69; 160].Препараты, снижающие массу тела. В настоящее время наиболееизученным препаратом для снижения массы тела у пациентов с НАЖБПявляется орлистат. Препарат ингибирует желудочную и панкреатическуюлипазы, что способствует уменьшению всасывания жиров в тонкой кишкепримерно на 30%. Показанием к его применению является ИМТ не менее 30кг/м2,отсутствиетяжелыхсопутствующихзаболеваний.Пилотныеисследования на когорте пациентов с НАЖБП продемонстрировалиобнадеживающие результаты, однако крупные исследования орлистатапоказали сопоставимую эффективность препарата с плацебо в рамкахснижения массы тела [116; 252].

Эффективность других препаратов,направленных на снижение массы тела, в популяции пациентов с НАЖБПеще недостаточно исследована [137].Препараты с антиоксидантной активностью. Одним из звеньевпатогенеза НАЖБП является оксидативный стресс и ПОЛ. В связи с этимлогичнымпредставляетсяназначениепациентампрепаратовсантиоксидантной активностью. Наиболее изученными в рамках терапииНАЖБП являются витамины Е и С.Однако проведенные к настоящему времени исследования в этомнаправлении продемонстрировали достаточно гетерогенные результаты.Показано, что у больных с гистологически верифицированном НАСГ, неимеющих СД, длительная терапия витамином Е в дозе 800 мг/суткиоказывает выраженное антиоксидантное действие и приводит как кгистологическому, так и клинико-лабораторному улучшению.

При этомвитамин Е не рекомендован для лечения НAСГ у пациентов с СД,54стеатогепатитом с исходом в цирроз печени и криптогенным циррозом [57].Следует также отметить, что длительное применение витамина Е в высокихтерапевтическихдозахсопряженосповышениемрискаразвитиягеморрагического инсульта, рака простаты и общей летальности в популяции[14].Особое место в клинических рекомендациях по лечению НАСГзанимают препараты омега-3-жирных кислот. Несмотря на отсутствиеданных о том, что эти препараты могут улучшить гистологическую картинуНАСГ, их назначение, как и терапия витамином Е, при НАЖБП являетсяпатогенетически обоснованной фармакотерапией первого ряда [59; 274].Препараты, направленные на коррекцию ИР.

Прямая взаимосвязьмеждугиперинсулинемиейцелесообразностьвлияющихна(пиоглитазон).ииспользованияИР:ВсебигуанидовразвитиемрядаНАЖБПгипогликемических(метформин)вышеперечисленныеобуславливаетклассыисредств,тиазолидиндионовпрепаратовврядеклинических исследований оправдали свое назначение в комплекснойтерапии НАЖБП. Однако, безусловно, каждая группа лекарственных средствимеет как свои положительные, так и отрицательные стороны.На настоящий момент метформин является одним из наиболееизученных инсулиносенситайзеров, приводит к снижению массы тела,ингибированию глюконеогенеза и липогенеза в печени, стимуляции βокисления жирных кислот и улучшению клинико-лабораторного профиляпациентов, а поскольку ИР играет ключевую роль в развитии ипрогрессировании НАЖБП, его применение у данной категории пациентоввполне обосновано [93; 98; 105].

В исследованиях показано, что на фонетерапии метформином в сочетании с гипокалорийным питанием в течение 6месяцев у пациентов с МС и НАЖБП отмечено значимое снижение ИР,печеночных трансаминаз и улучшение метаболических показателей [250].Дополнительныекардиопротективныеэффектысвязанысвлияниемметформина на липидный обмен, эндотелиальную функцию, сосудистую55реактивность, систему гемостаза и реологию крови [17].

Однако в целом рядеисследований терапия метформином при НАСГ не сопровождаласьгистологическим улучшением, что привело к коррекции его места вклинических рекомендациях. В американском консенсусе по лечениюНАЖБП от 2012 года метформин не рекомендован для лечения НАСГ.Напротив, пиоглитазон, несмотря на его потенциальное гепатотоксическоедействие, может быть использован для применения у больных НАСГ [153].Применениетиазолидиндионовассоциированосцелымспектромметаболических изменений, включая повышение чувствительности жировой,мышечной и печеночной тканей к инсулину, уменьшение уровня ТГ,повышение экспрессии транспортеров глюкозы. Терапия пиоглитазоном упациентов с НАЖБП в дозе 30–45 мг/сут приводит к регрессу синдромацитолиза, стеатоза и ИР, а также к нормализации гистологической картиныпо сравнению с плацебо [116; 250].Антигипертензивные препараты.

Около 70% пациентов с НАЖБПстрадают АГ [17; 22; 35]. Предполагается, что фармакологическое влияние наРАС может оказывать благоприятное воздействие на состояние печени упациентов с НАЖБП. Звездчатые клетки печени (клетки Ито), участвующиев процессе фиброгенеза, обладают РАС для предотвращения апоптоза,поэтому препараты, индуцирующие апоптоз клеток Ито, могут оказыватьантифибротический эффект. Блокировка РАС приводит к регрессии процессафиброгенеза в экспериментальных моделях [12; 17]. Блокаторы рецепторовангиотензина II – телмисартан и валсартан снижают уровень печеночныхтрансаминаз и повышают уровень чувствительности тканей к инсулину упациентов с НАСГ.

Кроме того, терапия телмисартаном существенноснижает гистологическую активность НАСГ и проявления фиброза. Однакокрупных исследований с применением этих препаратов в популяциипациентов с НАЖБП в настоящий момент нет [22; 26; 36].Гиполипидемические препараты. Коррекция липидного профиля упациентов с НАЖБП является важным звеном терапии, так как снижает риск56развития ССЗ и ассоциированную с ней смертность. Это обуславливаетнеобходимость назначения статинов пациентам с НАЖБП. В то же время рядисследователей очень осторожно относятся к назначению статинов убольных НАСГ, поскольку не исключено их гепатотоксическое действие.Существуют различные точки зрения, насколько безопасно применениестатинов: можем ли мы назначить больным с НАСГ статины, если уже имеетместо повышение уровня трансаминаз, и до какого уровня может быть этоповышение.