Диссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью), страница 7

Доказано существование автономной внутриорганнойили тканевой РАС в различных органах, в частности в сердце, почках,печени, поджелудочной железе [27; 52; 129]. Секретируемые в этих органахфрагменты ангиотензина оказывают различные эффекты и участвуют врегуляции роста, пролиферации, апоптоза клеток, образования активныхформ кислорода, воспаления и фиброгенеза.

Кроме того, было показано, чтошироко используемые в настоящее время препараты, воздействующие наРААС посредством ингибирования АПФ или блокирования ангиотензиновыхрецепторов, могут вмешиваться в процессы фиброза как в сердце, так и впечени. В печени в условиях жирового гепатоза и ИР именно подвоздействием АТ-II происходит активация звездчатых клеток, сокращениемиофибробластов, их пролиферации и высвобождение провоспалительныхцитокинов, а также накопление внеклеточного матрикса [39; 162].

В печениэкспрессируются два типа рецепторов к АТ-II – рецепторы АТ 1-го и 2-готипов. Стимуляциярецепторов АТ-II 1-го типа запускает процессгипертрофии, накопления белков внеклеточного матрикса и фиброза;35напротив, стимуляция рецепторов АТ-II 2-го типа ингибирует процесспролиферации. В гепатоцитах рецепторы АТ 1-го типа преобладают, исчитается, что именно они играют решающую роль в фиброгенезе привоздействии АТ-II. В исследовании на мышах с делецией генов былопоказано, что у мышей с недостаточностью рецепторов АТ 1-го типа менеевыражена инфильтрация клетками воспаления и степень прогрессированияфиброза печени [9], тогда как у мышей с недостаточностью рецепторов АТ 2го типа наблюдается развитие значительно более выраженного фиброза [128;147].НАЖБП и метаболический синдром.

Традиционно считается, чтоНАЖБП – это проблема гастроэнтерологии. И действительно, жироваядистрофия может трансформироваться в НАСГ, который в свою очередь,сменяется фиброзом, циррозом печени и, наконец, гепатоцеллюлярнойкарциномой. Но, как утверждает Академик В. Т. Ивашкин, «… у пациентов сНАЖБП мало шансов дожить до своей гепатоцеллюлярной карциномы» [32].Умирают эти пациенты от инсульта, инфаркта или жизнеугрожающихнарушенийритма.Поэтомужировуюдистрофиюпечениможнорассматривать как независимый предиктор ССЗ [32; 85; 163].

НАЖБПсопутствует не только абдоминальное ожирение, но и утолщение слояэпикардиальной жировой ткани. По данным G. Perseghin et al. (2007) толщинаэтого слоя более 5 мм ассоциируется с ИР и ростом риска сердечнососудистых катастроф [218]. Все это позволяет рассматривать НАЖБП каккардиологическую и общетерапевтическую проблему.В настоящее время появились убедительные доказательства, чтоНАЖБП является составляющей МС, представляющего собой комплексвзаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а такжемеханизмов регуляции АД и функции эндотелия сосудов [61; 84; 86; 145].Пациенты с МС имеют максимальный риск развития НАЖБП и, какследствие, НАСГ, который при МС выявляется в 37,5% случаев [55; 81].

Упациентов с СД 2-го типа и ожирением НАЖБП встречается от 70 до 100 %36случаев, у данной группы больных стеатогепатит встречается в 50 % случаев,а у каждого шестого в сочетании с СД 2-го типа выявлен цирроз печени [97;254; 268]. В основе этих процессов лежит ИР, в развитии которой такжеимеет значение генетическая составляющая и особенности образа жизнипациента. По данным современной литературы отмечено, что каждый изкомпонентов МС сопровождается вторичным метаболическим поражениемпечени, преимущественно по типу НАЖБП [87; 183; 210]. Примерно 90%пациентов с НАЖБП имеют, по крайней мере, один из компонентов МС, ипримерно в 33% регистрируется полный МС [64].

Распространенностьметаболических нарушений, таких как СД и АГ, увеличены в 15 раз убольных с НАСГ по сравнению с жировой дистрофией печени, независимо отвозраста или массы тела. Установлено, что наличие НАЖБП прогнозируетразвитие СД 2-го типа и наоборот, и каждое условие может служитьфактором прогрессии друг для друга [213].Результатыисследованийпозволиливыделитьтакназываемыепредикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессированияНАЖБП с формированием фиброза [91; 205].

К ним относят возраст старше45 лет, женский пол, СД 2-го типа, индекс НОМА-IR (Homeostasis ModelAssessment of Insulin Resistance – Модель оценки гомеостаза дляинсулинорезистентности) более 5, ИМТ более 28 кг/м2, увеличениеактивности АЛТ в 2 и более раза, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л, наличиеартериальной гипертензии. Наличие более 2-х критериев свидетельствует овысоком риске развития фиброза печени.Анализ проблемы и ряд проведенных исследований позволилирассматривать печень как ключевое звено таких патологических процессовкак ИР, гипергликемия и дислипидемия. Именно печень претендует на рольрегулятора углеводного и липидного обменов.

Вовлекаясь в патологическийпроцесс, печень становится не только органом-мишенью, но и самаусиливает метаболические нарушения при ИР. Было показано, что в печенипри жировом гепатозе нарушаются распад инсулина и утилизация глюкозы,37создаются условия для синтеза атерогенных фракций холестерина и ТГ, чтоспособствует развитию нарушений углеводного и липидного обменов,раннему появлению атеросклероза и связанных с ним ССЗ [80; 96; 99; 245].Таким образом, современное клиническое значение НАЖБП определяется ееролью раннего маркера глубоких нарушений липидного и углеводногообмена, развивающихся у больных с морбидным ожирением, МС и СД 2-готипа. Анализ глобальных тенденций в эпидемиологии социально значимыхзаболеваний в конце первого десятилетия миллениума привел к ожидаемому,но очень неутешительному выводу: в первой половине XXI века заболеваниясердца и сосудов останутся причиной более 50% летальных исходов.

Болеетого, заболеваемость и смертность от кардиоваскулярной патологии будутвозрастать пропорционально увеличению распространенности ожирения иего последствий –раннего атеросклероза и СД 2-го типа. Дальнейшегоизучения требует синергетический подход метаболических факторов рискаНАЖБП с установлением причинно-следственных связей между ними.1.2.Патогенетические ассоциации неалкогольной жировой болезнипечени и сердечно-сосудистых заболеванийПо данным литературы, пациенты с диагностированной НАЖБПимеют более высокую распространенность кардиоваскулярных заболеваний,таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), нестабильная стенокардия,инфаркт миокарда, нарушения ритма, инсульты, критические стенозымагистральных артерий.

При наличии НАЖБП риск развития ССЗ вышеболее чем в 4 раза. В группе пациентов с НАЖБП отмечается более высокаяобщая и сердечно-сосудистая смертность [161; 259]. С. Soderberg et al. (2010)отметили, что НАСГ ассоциируется с более высокой общей и сердечнососудистой смертностью пациентов, наблюдаемых в течение 28 лет [240].Анализ механизмов формирования сердечно-сосудистых осложнений у38пациентов с НАЖБП является важным с точки зрения их ранних выявлений исвоевременной коррекции.ПоданнымисследованиякардиометаболическимиявляютсяDIREG 2нарушениями,дислипидемия(75,9%наиболееассоциированнымипациентов),частымисАГНАЖБП,(69,9%)игиперхолестеринемия (68,8%), что указывает на их тесную патогенетическуюсвязь [24].

Доказано при этом, что у пациентов с НАЖБП наряду с большейраспространенностьютрадиционныхфактороврискаразвитияССЗ(ожирение, СД, МС и др.) встречаются «новые» (или «замещающие»)факторы риска, такие как увеличение толщины перикардиального жира,эндотелиальнаядисфункция,утолщениекомплексаинтима-медиа,повышение в крови уровня С-реактивного белка (СРБ). По современнымпредставлениям данные факторы риска ассоциированы с риском развитияССЗ не меньше, а в некоторых случаях даже больше, чем «традиционные».Следовательно, НАЖБП служит предиктором ССЗ независимо от другихфакторов риска.Существует взаимосвязь между АГ и стеатозом печени.

По даннымA. López-Suárez et al. (2011) при наличии НАЖБП в общей популяции чащевыявляется АГ – 49,5% против 38,5% без НАЖБП [197]. По исследованииО. М. Драпкиной и соавт. (2010) у пациентов с НАЖБП и МС определеныособенности клинического течения АГ: cистоло-диастолическая АГ вдневные часы, систолическая АГ в ночные часы, повышение индексовгипертонической нагрузки в дневные и ночные часы по систолическому идиастолическомунарушениеАД,суточногодополнительноепрофиляАДповышениеспульсовогонедостаточнымАД,снижениемсистолического АД в ночные часы не только у больных со стеатозом печении АГ, но и у больных НАЖБП без АГ [21].Известно, что эпикардиальный жир, который служит постоянным деповисцерального жира сердца, связан с повышенным риском сердечнососудистых осложнений.

Толщина эпикардиального жира тесно коррелирует39с толщиной висцерального жира, атеросклерозом сонных и коронарныхартерий, параметрами жесткости сосудов, и является независимым факторомриска ССЗ. Показано, что толщина эпикардиального жира у пациентов стяжелым стеатозом выше, чем у пациентов с умеренным стеатозом [25; 47;203].Одним из механизмов увеличения риска ССЗ при НАЖБП считаетсяусилениетромбообразования[26].ПриНАЖБПповышаетсярисктромбообразования за счет повышения пула провоспалительных цитокинов,проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза.При анализе гендерных особенностей выяснилось, что корреляциямежду НАЖБП и ССЗ сильнее у женщин – риск развития кардиоваскулярнойпатологии у женщин при наличии НАЖБП возрастал в 7,32, а у мужчин – в3,56 раза [116].Имеются сведения, что наличие у пациентов НАЖБП независимокоррелирует с нарушением диастолической функции левого желудочка (ЛЖ),что было показано на пациентах с НАЖБП без ожирения, АГ, СД 2-го типа, укоторых были выявлены нарушение геометрии ЛЖ и признаки егодиастолической дисфункции (ДД) [25; 203; 146; 212].

Кроме того, доказано,что у пациентов со стеатогепатозом отмечается наличие стеатоза миокарда,который является предиктором дисфункции ЛЖ.Риск развития ССЗ при НАЖБП отличается в зависимости от уровнясистемноговоспаления,котороеявляетсяизвестныммедиаторомибиомаркером неблагоприятных исходов у пациентов [15]. Лица с НАЖБП иболее высокими уровнями СРБ имеют самый высокий риск формированияССЗ, что позволяет предположить, что одновременное существованиеНАЖБП и системного воспаления значительно увеличивает риск развитияССЗ [162; 212].Доказано, что для развития атеросклероза необходимы два основныхусловия: нарушения в обмене липидов и нарушения со стороны интимысосудов.