Диссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью), страница 5
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью". PDF-файл из архива "Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве РНИМУ им. Пирогова. Не смотря на прямую связь этого архива с РНИМУ им. Пирогова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой докторскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени доктора медицинских наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 5 страницы из PDF
Наряду с этим выявлен парадоксально худший прогнозв плане развития тяжелого НАСГ у пациентов с дефицитом массы тела иНАЖБП в долгосрочной перспективе. В то же время проведенныйS. Sookoian et al. в 2017 году крупный метаанализ 15 исследований показал,что НАЖБП у лиц с дефицитом массы тела несет те же метаболическиеи кардиоваскулярные риски, в конечном итоге приводящие к развитию СД 2го типа и ИБС, что и НАЖБП при наличии ожирения [241].В Российской Федерации частота выявления НАЖБП в 2007 годусоставила 27,0%, а в 2014 году – уже 37,1% (прирост более 10%), врезультате чего она заняла первое место среди заболеваний печени [24; 33;159]. Сведения о распространенности НАЖБП в Российской ФедерацииоснованынарезультатахпопуляционныхисследованийDIREG 1,DIREG_L_01903 и DIREG 2.
В исследование DIREG_L_01903 быливключены 30754 человека, их них женщины составили 56% (17208 человека),средний возраст участников исследования 47,8±16,4 года. Согласнополученным данным, распространенность НАЖБП среди лиц, обратившихсяза амбулаторной терапевтической помощью, составила 27,0%, при этом лишь23у 2,9% пациентов была выявлена цирротическая стадия заболевания, у 80,3%диагностирован стеатоз, у 16,8% – стеатогепатит. Чаще всего НАЖБПвыявляли в следующих возрастных группах: 50–59 лет (31,1%), 40–49 лет(23,6%), 60–69 лет (18,1%). Наиболее распространенными факторами рискаразвития НАЖБП были дислипидемия (75,9% пациентов), АГ (69,9%) игиперхолестеринемия (68,8%) [21; 79; 86; 89; 119]. В 2014 г. опубликованырезультаты проспективного популяционного исследования, в которое быливключены 5000 жителей г.
Москвы в возрасте от 18 до 75 лет, выбранныеслучайным образом в рамках проекта «Проверь свою печень» [37]. Согласнополученным результатам, отклонения в печеночных функциональных тестахвыявлены у 30,6% жителей Москвы, при этом достоверно чаще у мужчин всравнении с женщинами (49,7 и 25,5% соответственно). В исследованииЛ. К.
Пальговой и соавт. распространенность НАЖБП у пациентов СевероЗападного региона Российской Федерации в целом составила 49,1% [75]. В тоже время доля пациентов с выявленным диагнозом НАЖБП, первично илиповторно обратившихся в амбулаторные лечебные учреждения городаНовосибирска (Сибирский федеральный округ) составила 56,9% [253].Таким образом, анализ эпидемиологических данных показываетвысокую распространенность НАЖБП как во всем мире, так и в РоссийскойФедерации с тенденцией к дальнейшему росту. НАЖБП тесно ассоциированас метаболическими дисфункциями и во многом определяет их дальнейшееразвитие и прогрессирование.
Это определяет актуальность дальнейшегоизучения особенностей этого заболевания в медицинском и социальноэкономическом аспекте.Этиологические аспекты НАЖБП. НАЖБП относится к числуполиэтиологических заболеваний и в зависимости от непосредственнойпричины, вызвавшей жировое перерождение печени, подразделяется напервичную и вторичную [22; 104; 188; 247]. Первичная НАЖБПустанавливается при исключении следующих основных причин вторичнойпатологии, которые систематизируют следующим образом:241.Токсические повреждения печени:а) прием лекарственных препаратов: глюкокортикоиды, амиодароны,синтетические эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, НПВП, метотрексат,соматостатин, рифампицин, амитриптилин, нифедипин, высокоактивнаяантиретровирусная терапия;б) влияние химических веществ: мышьяк, хлоронафтален, тетрахроридуглерода, хлороформ, хрома, дихлордифенилтрихлорэтан, диоксин, свинец,фосфор, тетрахлорэтан, пентахлорэтан;в)воздействиефитотоксиновимикотоксинов:афлатоксинов,аманитинов и горимитрина.2.Быстрое уменьшение массы тела:а) при неадекватном проводимом лечении ожирения;б) при голодании.3.Синдром мальабсорбции вследствие хирургических вмешательств:а) наложение илеоеюнального анастомоза;б) наложение билиарно-панкреатической стомы;в) гастропластика по поводу ожирения;г) расширенная резекции тонкой кишки.4.Длительное полное парентеральное питание.5.Вирусный гепатит С.6.Синдром избыточного бактериального роста.7.Врожденные обменные нарушения:а) абета- и гипобеталипопротеинемия;б) семейная комбинированная гиперлипидемия;в) гликогеноз;г) болезнь Вильсона-Коновалова;д) целиакия.В свою очередь, первичная НАЖБП тесно связана с нарушениямилипидного и углеводного обмена, с ожирением и инсулинорезистентностью ирассматривается в тесной связи с метаболическим синдромом.25ПатогенетическиеаспектыНАЖБПвовзаимосвязисинсулинорезистентностью.
Существует две основные теории относительноотправных точек патогенеза первичной НАЖБП. Согласно одной из них, воснове развития жирового гепатоза лежат нарушения углеводного обмена, вчастности, ИР, согласно другой – нарушения липидного обмена – АО идислипидемия. Детальное изучение и уточнение ведущих звеньев патогенезазаболевания является актуальным, поскольку открывает дополнительныевозможностидляпроведенияцеленаправленнойпрофилактикииэффективного лечения как НАЖБП, так и МС в целом.В настоящее время предложено множество теорий патогенеза НАЖБП.Большинство авторов склоняются к «теории двух ударов» («two hit theory»).Еёавторы, С.
Р. Day и O. F. W. James (1998),рассматриваютнакоплениежира гепатоцитами (стеатоз) в качестве «первого удара», а каскад реакций,приводящий к развитию стеатогепатита с последующим фиброзом ициррозом, так называемым «вторым ударом» формирования НАЖБП [91;157; 234].В основе патогенеза НАЖБП лежит накопление избыточногоколичества триглицеридов (ТГ) в гепатоцитах вследствие нарушения балансамежду их синтезом и утилизацией. Для синтеза эндогенных ТГ основнымисубстратами являются свободные жирные кислоты (СЖК) и глицерофосфат.Существует ряд факторов, определяющих накопление СЖК в печени споследующим синтезом и отложением ТГ в гепатоцитах и формированиемжирового гепатоза: повышенное поступление жирных кислот из пищи;усиление синтеза СЖК в печени de novo из глюкозы и аминокислот;подавление β-окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов; повышениесодержания в печени глицерофосфата, с которым эстерифицируются жирныекислоты (например, при злоупотреблении алкоголем).ИР играет принципиальную роль в формировании НАЖБП.
ИР икомпенсаторная гиперинсулинемия способствуют накоплению ТГ в печени иформированию жирового гепатоза. При этом с одной стороны, наличие ИР26стимулирует липолиз висцерального жира и приводит к увеличениюпоступления в печень СЖК, с другой стороны, гиперинсулинемиястимулирует в гепатоцитах синтез СЖК de novo, а также тормозит их βокисление. Все это способствует избыточному накоплению СЖК в печени иобразованию из них ТГ.Накопление ТГ в печени происходит не только вследствие ихповышенного образования, но и в результате нарушения их утилизации. ИРуменьшаетактивностьспособствующегоихмикросомальноговключениювбелка-переносчикааполипопротеинВиТГ,синтезутранспортной формы липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).Дефицит этого переносчика нарушает выведение ТГ из гепатоцитов, темсамым способствуя их накоплению в клетке.
Так же имеет значение то, чтокоферментамисистемы,отвечающейзасоединениеТГсбелком-переносчиком, является инсулин и витамин В12. Наличие ИР способствуетнарушению этой связи. Дефицит витамина В12, например, при регулярномупотреблении алкоголя также способствует отложению ТГ в гепатоцитах.
Кдополнительным факторам формирования жирового гепатоза следуетотнести нарушение синтеза аполипопротеидов классов А и С, образованиекоторых снижается на фоне дисбиотических изменений в кишечнике.В большинстве исследований показано, что степень стеатоза печеникоррелирует с массой висцеральной жировой ткани. Установлено, чтопериферическая жировая ткань может быть основным источников СЖК. УбольныхНАЖБПпримерно60% ТГ,накапливающихсявпечени,синтезируются из СЖК, циркулирующих в крови, и большая часть этих СЖКобразуется в процессе липолиза именно периферической жировой ткани. Какуже говорилось, ИР и гиперинсулинемия активируют липолиз жировойткани. С другой стороны, сама висцеральная жировая ткань являетсяисточником биологически активных веществ, которые, в свою очередь,способны усиливать выраженность ИР [168].
К таким веществам относятсяадипонектин, лептин, резистин, активатор β-окисления жирных кислот,27интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и другие.Следовательно, накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах и звездчатыхклетках) связано с повышением поступления СЖК в печень, усилениемлиполиза в клетках жировой ткани, снижением скорости β-окисления СЖК вмитохондриях печени, увеличением синтеза СЖК в клетках печени,снижением синтеза или секреции ЛПОНП. Содержание ТГ при НАЖБПможет достигать до 40% от массы печени (при норме около 5%).Механизмтрансформациистеатозавстеатогепатитвключаетнесколько патогенетических звеньев.
Сегодня доказано, что ведущая роль впрогрессированиидоброкачественнойжировойинфильтрациипечени,развитии НАСГ и фиброза печени принадлежит феномену липотоксичности,который развивается при нарушении утилизации глюкозы как основногоэнергетического субстрата [31; 94]. Феномен липотоксичности можнообъяснить следующим образом: в условиях ИР глюкоза перестает бытьисточникомэнергии,чтосопровождаетсяактивациейлиполизаспоследующим образованием большого количества СЖК, обладающихпотенциалом токсичности и реализующих метаболические нарушения ворганах-мишенях, в том числе в печени, сердце, сосудах, поджелудочнойжелезе, мышцах [168; 236; 269].
Таким образом, липотоксичность являетсяхарактерным для ИР результатом активации липолиза с образованиембольшого количества СЖК, преимущественно стеариновой и пальмитиновойкислот, и усилением их притока к печени. Сами СЖК не обладаютсобственно токсичностью, но они приводят к оксидативному стрессу иактивации перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембранмитохондрий,другихорганеллинаружнойклеточноймембраны.Одновременно с усилением процессов свободнорадикального ПОЛ вгепатоцитах снижается скорость митохондриального β-окисления жирныхкислот, возрастает роль β-пероксисомного и Ω-микросомального окисления,протекающего с участием субъединиц цитохрома P450 (CYP2E1, CYP4A),что сопровождается накоплением реактивных форм кислорода (РФК).
РФК28обладают прямой цитотоксичностью и могут провоцировать гибельгепатоцитов и способствовать секреции провоспалительных цитокиновмононуклеарными фагоцитами, потенцирующими указанные патологическиепроцессы. Различные токсины, включая кишечную эндотоксемию, вреакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление впеченочной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов.Роль митохондриального окисления уменьшается, это приводит к дефицитуаденозинтрифосфата (АТФ) в клетке. В процессе оксидативного стрессапроисходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина,что в свою очередь увеличивает содержание гидроксильных радикалов.