Диссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И.ПИРОГОВА»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиШАРХУН ОЛЬГА ОЛЕГОВНАФОРМИРОВАНИЕ КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ,АССОЦИИРОВАННОЙ С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ14.01.04 – Внутренние болезниДиссертация на соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучный консультант:Ройтберг Григорий Ефимовичдоктор медицинский наук, профессор,академик Российской академии наукМосква – 20192ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................

5ГЛАВА 1.СОВРЕМЕННЫЕАСПЕКТЫНЕАЛКОГОЛЬНОЙЖИРОВОЙБОЛЕЗНИПЕЧЕНИУПАЦИЕНТОВСИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ (Обзор литературы) ……….…… 171.1.Неалкогольная жировая болезнь печени, инсулинорезистентность иметаболический синдром: общность патогенетических механизмов ифакторов риска …………………………………………...…………… 171.2.Патогенетические ассоциации неалкогольной жировой болезнипечени и сердечно-сосудистых заболеваний …………...…………… 371.3.Клиническое значение неалкогольной жировой болезни печени:вопросы диагностики и ведения пациентов……………...………..… 43ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………..612.1.Дизайн исследования ...............................................................................

612.2.Методы исследования ............................................................................. 672.3.Клиническая характеристика группы .................................................... 92Результаты собственных исследованийГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ ………………..…... 1083.1.Распространенность неалкогольной жировой болезни печени визучаемой популяции ............................................................................ 1083.2.Оценкасинергизмафактороврискавозникновенияипрогрессирования неалкогольной жировой болезни печени ...…….1193.2.1. Оценка инсулинорезистентности ...................................................... 1193.2.2.

Абдоминальное ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени......................................................................................................................... 1383.2.3. Факторы образа жизни ....................................................................... 140ГЛАВА 4.КАРДИО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕАССОЦИАЦИИНЕАЛКОГОЛЬНОЙЖИРОВОЙБОЛЕЗНИПЕЧЕНИПРИИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ……………………………………….. 1444.1.Формирование нарушений углеводного и липидного обмена упациентов с неалкогольной жировой болезнью печени иинсулинорезистентностью ...................................................................

1444.2.Интегральный анализ взаимосвязи неалкогольной жировой болезнипечени с метаболическим синдромом и его компонентами ............. 1594.3.Предикторы прогрессирования неалкогольной жировой болезнипечени: комплексная оценка метаболических факторов риска …... 1704.3.1. Прогностический индекс жирового гепатоза ................................. 17034.3.2. Прогностический индекс висцерального ожирения ...................... 1734.4.Развитие атеросклероза у пациентов с неалкогольной жировойболезнью печени и инсулинорезистентностью ................................. 1754.5.Формирование гепатокардиальных связей при неалкогольнойжировойболезнипечени,ассоциированнойсинсулинорезистентностью…………………………………………...

1804.5.1. Изменение геометрических параметров сердца и ремоделированиемиокарда при неалкогольной жировой болезни печени .......................... 1804.5.2. Оценка метаболической миокардиальной дисфункции у пациентовс неалкогольной жировой болезнью печени с помощью позитронноэмиссионной томографии ............................................................................

1924.5.3.Перфузионно-метаболическиенарушениямиокардаиформирование диастолической дисфункции ............................................. 197ГЛАВА 5.РЕЗУЛЬТАТЫ5-ЛЕТНЕГОПРОСПЕКТИВНОГОНАБЛЮДЕНИЯЗАПАЦИЕНТАМИСНЕАЛКОГОЛЬНОЙЖИРОВОЙБОЛЕЗНЬЮПЕЧЕНИИИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ ...……………………………………2025.1.Характеристика групп пациентов, включенных в исследование кокончанию пятилетнего наблюдения .................................................

2025.2.Клинические исходы и метаболические нарушения к окончаниюпятилетнего наблюдения у пациентов с неалкогольной жировойболезнью печени и инсулинорезистентностью ……………………. 2045.2.1. Развитие заболеваний и состояний, патогенетически связанных синсулинорезистентностью и неалкогольной жировой болезнью печени......................................................................................................................... 2045.2.2.

Анализ коморбидных состояний, развившихся у пациентовизучаемых групп за 5 лет ............................................................................. 2135.3.Состояние неалкогольной жировой болезни печени к окончаниюпятилетнего наблюдения, особенности прогрессирования пораженияпечени при инсулинорезистентности ………………………………. 2155.3.1. Вновь выявленные случаи неалкогольной жировой болезни печении инсулинорезистентности в изучаемых группах через 5 лет ................. 2155.3.2. Прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени:развитие стеатогепатита и формирование фиброза печени .................... 2175.3.3. Мониторинг развития фиброза печени при неалкогольной жировойболезни (сопоставление морфологической картины, лабораторныхданных, эластометрии) ................................................................................

2195.4.Основные стратегии лечения пациентов с неалкогольной жировойболезнью печени ................................................................................... 22945.5.Алгоритмы скрининга неалкогольной жировой болезни печени иинсулинорезистентности, дополнительного обследования и методовлечения………………………………………………………………..

2355.5.1. Алгоритм 1 – Скрининг неалкогольной жировой болезни печени иинсулинорезистентности в группе пациентов, не имеющих жалоб илиустановленного диагноза, в возрасте 20-60 лет ......................................... 2355.5.2. Алгоритм 2 – Дополнительное обследование пациентов снеалкогольной жировой болезнью печени и инсулинорезистентностью иметоды лечения ............................................................................................ 239ЗАКЛЮЧЕНИЕ (Обсуждение результатов) ................................................ 242ВЫВОДЫ ............................................................................................................

272ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ........................................................ 275СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................... 277ПРИЛОЖЕНИЯ ............................................................................................... 3115ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыК изучению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП),являющейся в настоящее время одной из наиболее приоритетных исоциально-значимыхпроблемсовременноймедицины,прикованопристальное внимание широкого круга специалистов: эпидемиологов,гастроэнтерологов, фармакологов, эндокринологов [1; 14; 15; 26; 32; 44; 55;129; 157; 164]. Актуальность изучения НАЖБП обусловлена, прежде всего,ее высокой распространенностью, истинные масштабы которой оценитьсложно из-за особенностей течения этого заболевания.

По даннымлитературы в среднем НАЖБП встречается в 20-33% случаев у взрослогонаселения и варьирует в различных странах [153; 159; 164]. Первые сведенияо частоте НАЖБП в Российской Федерации получены из популяционногоисследованияDIREG_L_01903(2007),согласнокоторомураспространенность НАЖБП составила 27,0% и определила ее на первоеместо среди всех заболеваний печени [24]. Следующее исследованиеDIREG 2(2015)сучастиемуже50145пациентовамбулаторно-поликлинической практики в 16 городах России показало встречаемостьНАЖБП уже в 37,3% [33]. Данные по распространенности НАЖБП в Россиив целом соответствуют показателям стран Евросоюза, где этот показатель вобщей популяции взрослого населения составляет около 20-30% [46; 55; 108;166; 186; 225]. Следует отметить, что при наличии метаболическогосиндрома (МС) и сахарного диабета (СД) частота встречаемости НАЖБПувеличивается до 70-90%, при этом до 30% пациентов имеют признакинеалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [48; 187; 141; 216; 239; 267].Актуальность изучения НАЖБП, ее медико-социальная значимостьопределяется также и неблагоприятным прогнозом для выживаемости у этойкатегории больных, высокой частотой развития у них жизнеугрожающихсердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

По данным, представленным в мае62015 года на юбилейном конгрессе Европейской ассоциации по изучениюпечени (The European Association for the Study of the Liver – EASL) в Вене,распространенность ССЗ (хроническая сердечная недостаточность, инсульт,хроническаяболезньпочек,прогрессированиеатеросклеротическогопоражения коронарных и каротидных сосудов) и смертность от нихувеличиваются на поздних стадиях НАЖБП [254].Наконец, до настоящего времени информированность врачей оНАЖБП является недостаточной, недооценивается ее клиническое значение,а рекомендации по стратегическим подходам к лечению НАЖБП остаютсянеоднозначными, и поэтому ведение пациентов сводится нередко кпассивному наблюдению за течением заболевания [88; 143; 152; 275].Отметим также, что в настоящее время не существует лекарственной терапииНАЖБП, основанной на принципах доказательной медицины [231].Степень разработанности темы исследованияСогласно литературным данным только за последние 20 лет количествопациентов с подозрением на НАЖБП увеличилось более чем в 2 раза; из нихприблизительно 11% составляют подростки и 50% – мужчины с ожирением.Было сделано предположение, что кроме ожирения, ряд других факторовриска вносят существенный вклад в увеличение распространенности данногозаболевания, в частности, речь идет о роли инсулинорезистентности (ИР) вформированииНАЖБП[136;155;168;236].Данныеостаютсяпротиворечивыми, поскольку ИР рассматривается и как причина, и какследствие НАЖБП.

При этом отсутствуют данные об особенностяхметаболических нарушений у пациентов, имеющих НАЖБП и ИР, всравнении с пациентами, имеющими только НАЖБП, что требуетпроведения дополнительного обследования.Чрезвычайно широк интерес специалистов и к естественному течениюНАЖБП [17; 39; 272]. В настоящее время нет однозначного ответа, насколькобезобидной является НАЖБП, и какой вклад она вносит в развитие так7называемых криптогенных циррозов печени [138; 213; 227; 244]. До сих порнет четких данных о роли ИР в прогрессировании НАЖБП, а такжеколичественной оценки прогностической значимости их сочетания впрогрессированиистеатозаифиброзапечениивразвитиикардиометаболических заболеваний [27; 106; 126; 226; 265].Актуальным вопросом является своевременная диагностика НАЖБП итактика ведения пациентов с этой патологией.