Диссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью), страница 6

Нафоне имеющегося стеатоза это создает предпосылки к активации ПОЛ,следствием чего являются накопление высокотоксичного малоновогодиальдегида и развитие окислительного стресса. Эти патологические реакцииприводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточнойинфильтрации. Многими авторами именно активация процессов ПОЛрассматриваются в качестве причины системного провоспалительногостатуса и форсированного атерогенеза, а также как основного триггерапрогрессирования НАЖБП и развития НАСГ [56; 62; 170; 187; 257].ФиброгенезНАЖБП.Формирующеесявпеченихроническоевоспаление, некроз гепатоцитов, продукты ПОЛ, цитокины являютсяактиваторами звездчатых клеток печени (клетки Ито, липоциты, стеллатныеклетки), расположенных в субэндотелиальном пространстве Диссе междуэндотелиальными клетками и гепатоцитами [127; 130; 270].

Основнойфункцией клеток Ито в здоровой печени является накопление запасоввитамина А. Хроническое повреждение печени сопровождается утратойзапасов витамина А и секрецией трансформирующего фактора роста-α, поддействием которого клетки Ито приобретают способность к самоактивации,миграциивучасткивоспаленияидифференцировкивмиофибробластоподобные клетки. Миофибробласты способны к выработкевнеклеточного матрикса печени, прежде всего коллагена I типа, и активному29делению в участках воспаления. Важный фактор печеночного фиброгенеза –деградациявнеклеточногоматриксаподдействиемспецифическихферментов – тканевых металлопротеиназ, основными источниками синтезакоторых являются клетки Купфера и сами клетки Ито. В норме активностьметаллопротеиназподавляетсяихтканевымиингибиторами,априхроническом воспалении в печени в условиях ИР этот баланс нарушается, исинтез внеклеточного матрикса значительно преобладает над процессами егоразрушения, что является причиной формирования фиброза и цирроза печени[118; 142].

Процесс формирования фиброза при НАСГ начинается в областицентральнойпеченочнойвеныисопровождаетсякапилляризациейсинусоидов. Далее фиброз распространяется по направлению к портальнымтрактамихарактеризуетсяЗаключительнаястадияобразованиемфиброза–циррозпортоцентральныхпечениссепт.нарушениемархитектоники и функции органа [156].Подводя итоги можно сказать, что НАЖБП является результатомсложного взаимодействия между ИР с гиперинсулинемией, повышениемоксидативного стресса, развитием воспаления в печени и системноговоспаления, активацией звездчатых клеток, процессами фиброгенеза итрансформации в цирроз [24; 31; 41; 77; 80].

Сформулированная в настоящеевремя гипотеза мультифакторного воздействия или «множественных ударов»(multi-hit) в возникновении и прогрессировании НАЖБП наиболее полноотражает патогенетические особенности этого заболевания.Жировая ткань и прогрессирование НАЖБП. Особую роль впрогрессировании НАЖБП играет жировая ткань. Согласно современнымпредставлениям, жировая ткань играет центральную роль в метаболизмелипидов, глюкозы, продуцирует широкий спектр адипоцитокинов, включаяангиотензиноген, ФНО-α, ИЛ-6, адипонектин, лептин, ингибитор активатораплазминогена-1 (PAI-1) и ряд других факторов [117].

Адипоцитокины, в своюочередь, вовлеченыв процессывоспаления, коагуляции, активациимакрофагов, участвуют в регулировании артериального давления (АД) крови30через ангиотензиноген и ангиотензин II, контролируют потребления пищи(например, через лептин) [127; 136; 221]. Важным является способностьадипоцитокинов прямо или опосредованно влиять на чувствительностьрецепторов к инсулину. Основными адипокинами, усиливающими эффектинсулина, являются адипонектин и лептин. Напротив, ФНО-α, ИЛ-6 ирезистинспособствуютразвитиюИР.Так,адипонектинявляетсяинсулиновым сенситайзером и антиатерогенным фактором, проявляетзащитные свойства при стеатозе печени, предотвращает апоптоз и некроз вгепатоцитах.

Лептин является антагонистом адипонектина. Его основноедействиенагепатоцитызаключаетсявповышениипеченочногоглюкогенолиза, захвата глюкозы скелетными мышцами, а также снижениесодержания ТГ в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе безповышенияСЖКвплазме.Лептинпровоспалительными эффектами.обладаетпрофиброгеннымииГормон резистин при повреждениипеченочной ткани положительно коррелирует с гистологическими маркерамивоспаления, такими как инфильтрация CD4-клетками, а гормон грелинвызывает чувство голода и, видимо, участвует в адаптивном ответе напотерю веса, т.е.

увеличение его уровня в ответ на потерю веса приводит кповышенному потреблению пищи. Хорошо изучена и роль ФНО-α. Этотцитокин,активируяингибиторкаппа-киназы-бетавадипоцитахигепатоцитах, приводит к нарушению связывания инсулина с рецептором, атакже обладает проатерогенным и провоспалительным эффектами. ФНО-αсчитается одним из ключевых цитокинов в прогрессировании стадийНАЖБП от простого стеатоза печени до НАСГ [97; 131; 184; 207]. Другимнемаловажным цитокином в развитии и поддержании системного воспаленияу больных НАЖБП является ИЛ-6, его уровень значительно увеличен упациентов с НАЖБП. Кроме того, высокий значения ИЛ-6 в сыворотке кровии печени наблюдается у пациентов с НАСГ, у которых гистологическипомимо процессов воспаления имеет место фиброз печени [130; 151; 174].31Генетические маркеры прогрессирования НАЖБП.

Немаловажнуюроль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов,участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов. В целом,литературные данные свидетельствуют о том, что к настоящему времениизвестно более 150 генов-кандидатов, участвующих в развитии НАСГ.Наиболее изученными являются, например, рибонуклеотид микроРНК-10b(miRNA-10b), регулирующий дифференцировку адипоцитов, метаболизмлипидов и глюкозоопосредованную секрецию инсулина. В 2008 годуS.

Romeo et al. сообщили о полиморфизме другого гена – PNPLA3/148M(Рatatin-like Рhospholipase Domain-containing 3 – пататин-подобный домен,содержащий фосфолипазу 3), являющегося независимым генетическимпредиктором прогрессирующего течения НАЖБП, формирования циррозапечени и трансформации в гепатоцеллюлярную карциному независимо отвнешних факторов (ожирения, употребления алкоголя) [4; 106; 167; 204; 255].Активнообсуждаетсярольполиморфизмагенов,ответственныхзаактивацию PPAR-α, из семейства рецепторов ядерных гормонов.

PPARα активируют гены ферментов окисления СЖК и подавляют их транспорт вгепатоциты.Блокадаэтихрецепторов,вероятнеевсего,ислужитнепосредственной причиной развития стеатоза [79; 106]. Предметомисследования в механизмах формирования системного воспаления инекровоспалительной реакции печени при развитии НАСГ является такжеполиморфизм генов трансмембранного Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4),которыйрегулируетактивациюядерногофактораkB(NF-kB),определяющего в конечном итоге активность воспаления, выраженностьапоптоза и фиброгенеза [63; 99; 106; 255].Такимобусловливаетобразом,нарушениеполиморфизмпроцессовосновныхнакоплениягенов-кандидатовжирныхкислотвгепатоцитах, их окисления, пролонгированию оксидативного стресса иактивации факторов воспаления и фиброгенеза. Прикладное значениевыявленных генетических аберраций нуждается в исследовании и требует32достаточнобольшоговременногопериодадляподтвержденияихнаследования.Кишечная микробиота и НАЖБП.

Одной из возможных причин,способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, являетсяэндотоксемия, связанная с нарушением качественного и количественногосостава кишечной микрофлоры или синдромом избыточного бактериальногороста (СИБР) в тонкой кишке [3; 19]. Влияние нарушения кишечноймикробиоты на морфофункциональное состояние печени многообразно.Одним из механизмов такого воздействия является эндотоксинообразование[51]. Предполагается, что с развитием СИБР происходит увеличение долипотенциально патогенных бактерий, синтезирующих в большом количествеэндотоксины.

Последние, проникая через слизистую оболочку кишечника,попадают с портальным кровотоком в печень, воздействуя на клеткиКупфера, клетки Ито, а также непосредственно на гепатоциты, приводя кдезорганизации их работы и потенцируя негативное действие другихтоксинов [202].Другой механизм развития НАЖБП ассоциирован с нарушениемхолестеринового обмена [45; 67; 262].

Микробиота кишечника играетисключительно важную роль в холестериновом обмене, участвуя в процессахпоступления экзогенного холестерина и влияя на биотрансформациюпроизводных холестерола, а также на энтерогепатическую циркуляциюжелчных кислот.При СИБР тонкого кишечника происходит усиленнаядеконъюгация связанных желчных кислот, образуются их токсичные соли,которые нарушают микроциркуляцию в стенке кишки, способствуяувеличению всасывания и поступления в печень желчных кислот [29; 44; 107;175]. В результате выключается естественный механизм фекальнойэкскреции желчных кислот, соответственно холестерин остается в плазмекрови и/или в гепатоцитах, усугубляя дислипидемию, атеросклероз и/илистеатоз печени. В то же время нарушенная энтерогепатическая циркуляцияжелчных кислот приводит к их дефициту в кишечнике: в тонком кишечнике33нарушается процесс всасывания поступающих с пищей веществ из-заснижения активности внутрипросветных и пристеночных ферментов, то естьразвивается синдром мальабсорбции.

В толстой кишке на фоне дисбиоза (втом числе связанного с уменьшением поступления желчных кислот,обладающих бактерицидными свойствами) снижается синтез летучихжирныхкислот,необходимыхдляводно-электролитного,кислотно-щелочного и энергетического баланса и замыкается «порочный круг»: СИБРприводит к дезорганизации энтерогепатической циркуляции желчных кислот,что снижает синтеза желчных кислот, поддерживая [38; 45].Исследования последних лет показали, что нарушение микробногосообщества кишечника может провоцировать иусугублять течениеожирения, которое лежит в основе развития НАСГ. Обсуждается связьожирения с определенной микробиотой, которая в состоянии извлечь большеэнергии из привычного рациона, и склонность к ожирению может бытьдетерминирована составом кишечной флоры [2; 46; 106].Исходя из изложенного, механизмы влияния дисбиоза кишечника напеченьможнопредставитьследующимобразом:эндотоксинымикроорганизмов повреждают мембраны клеток, нарушают процессыионного транспорта, индуцируют образование свободных радикалов,играющих ключевую роль в формировании стеатогепатита.

В ответ надействие эндотоксинов вырабатываются провоспалительные цитокины идругие медиаторы воспаления, в том числе и оксид азота – главныйпатогенетический фактор эндотелиальной дисфункции. В результате высокойконцентрации эндотоксинов бактерий и цитокинов, синтезированныхклеткамиретикулоэндотелиальнойсистемыпечени,происходятморфофункциональные изменения в этом органе, в гепатоцитах активируетсясинтез протеаз различной специфичности, при этом снижается объем желчии количества продуцируемых и циркулирующих желчных кислот вкишечнике.

Это, в свою очередь, создает благоприятные условия дляразмноженияграмотрицательныхмикроорганизмов,усугубляет34эндотоксемию, способствующую угнетению клеток ретикулоэндотелиальнойсистемы и антиоксидантной защиты. Таким образом, кишечная микрофлораи СИБР могут определять реализацию ключевого механизма развития НАСГ– оксидативного стресса, постепенно усугубляя его течение. Существованиесвязи между высокими дозами бактериального эндотоксина, воспалением,повреждением печени и дальнейшим фиброгенезом на сегодняшний деньдоказано и экпериментально [3; 45; 202].Ренин-ангиотензиновая система и НАЖБП.

Ренин-ангиотензиноваясистема(РАС)служитключевымрегуляторомсосудистоготонуса,гомеостаза натрия и воды, а также ответа организма на повреждение тканей.Основным действующим компонентом РАС считается ангиотензин-II (АТII), который вместе с ангиоотензинпревращающим ферментом (АПФ)представляет собой «классическую» ось регуляции РАС. Представления оРАС как об исключительно циркуляторной системе в последние годынесколько изменились.