Диссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью), страница 6

PDF-файл Диссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью), страница 6 Медицина (60099): Диссертация - Аспирантура и докторантураДиссертация (Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью) - PDF, с2020-05-24СтудИзба

Описание файла

Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью". PDF-файл из архива "Формирование кардиометаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве РНИМУ им. Пирогова. Не смотря на прямую связь этого архива с РНИМУ им. Пирогова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой докторскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени доктора медицинских наук.

Просмотр PDF-файла онлайн

Текст 6 страницы из PDF

Нафоне имеющегося стеатоза это создает предпосылки к активации ПОЛ,следствием чего являются накопление высокотоксичного малоновогодиальдегида и развитие окислительного стресса. Эти патологические реакцииприводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточнойинфильтрации. Многими авторами именно активация процессов ПОЛрассматриваются в качестве причины системного провоспалительногостатуса и форсированного атерогенеза, а также как основного триггерапрогрессирования НАЖБП и развития НАСГ [56; 62; 170; 187; 257].ФиброгенезНАЖБП.Формирующеесявпеченихроническоевоспаление, некроз гепатоцитов, продукты ПОЛ, цитокины являютсяактиваторами звездчатых клеток печени (клетки Ито, липоциты, стеллатныеклетки), расположенных в субэндотелиальном пространстве Диссе междуэндотелиальными клетками и гепатоцитами [127; 130; 270].

Основнойфункцией клеток Ито в здоровой печени является накопление запасоввитамина А. Хроническое повреждение печени сопровождается утратойзапасов витамина А и секрецией трансформирующего фактора роста-α, поддействием которого клетки Ито приобретают способность к самоактивации,миграциивучасткивоспаленияидифференцировкивмиофибробластоподобные клетки. Миофибробласты способны к выработкевнеклеточного матрикса печени, прежде всего коллагена I типа, и активному29делению в участках воспаления. Важный фактор печеночного фиброгенеза –деградациявнеклеточногоматриксаподдействиемспецифическихферментов – тканевых металлопротеиназ, основными источниками синтезакоторых являются клетки Купфера и сами клетки Ито. В норме активностьметаллопротеиназподавляетсяихтканевымиингибиторами,априхроническом воспалении в печени в условиях ИР этот баланс нарушается, исинтез внеклеточного матрикса значительно преобладает над процессами егоразрушения, что является причиной формирования фиброза и цирроза печени[118; 142].

Процесс формирования фиброза при НАСГ начинается в областицентральнойпеченочнойвеныисопровождаетсякапилляризациейсинусоидов. Далее фиброз распространяется по направлению к портальнымтрактамихарактеризуетсяЗаключительнаястадияобразованиемфиброза–циррозпортоцентральныхпечениссепт.нарушениемархитектоники и функции органа [156].Подводя итоги можно сказать, что НАЖБП является результатомсложного взаимодействия между ИР с гиперинсулинемией, повышениемоксидативного стресса, развитием воспаления в печени и системноговоспаления, активацией звездчатых клеток, процессами фиброгенеза итрансформации в цирроз [24; 31; 41; 77; 80].

Сформулированная в настоящеевремя гипотеза мультифакторного воздействия или «множественных ударов»(multi-hit) в возникновении и прогрессировании НАЖБП наиболее полноотражает патогенетические особенности этого заболевания.Жировая ткань и прогрессирование НАЖБП. Особую роль впрогрессировании НАЖБП играет жировая ткань. Согласно современнымпредставлениям, жировая ткань играет центральную роль в метаболизмелипидов, глюкозы, продуцирует широкий спектр адипоцитокинов, включаяангиотензиноген, ФНО-α, ИЛ-6, адипонектин, лептин, ингибитор активатораплазминогена-1 (PAI-1) и ряд других факторов [117].

Адипоцитокины, в своюочередь, вовлеченыв процессывоспаления, коагуляции, активациимакрофагов, участвуют в регулировании артериального давления (АД) крови30через ангиотензиноген и ангиотензин II, контролируют потребления пищи(например, через лептин) [127; 136; 221]. Важным является способностьадипоцитокинов прямо или опосредованно влиять на чувствительностьрецепторов к инсулину. Основными адипокинами, усиливающими эффектинсулина, являются адипонектин и лептин. Напротив, ФНО-α, ИЛ-6 ирезистинспособствуютразвитиюИР.Так,адипонектинявляетсяинсулиновым сенситайзером и антиатерогенным фактором, проявляетзащитные свойства при стеатозе печени, предотвращает апоптоз и некроз вгепатоцитах.

Лептин является антагонистом адипонектина. Его основноедействиенагепатоцитызаключаетсявповышениипеченочногоглюкогенолиза, захвата глюкозы скелетными мышцами, а также снижениесодержания ТГ в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе безповышенияСЖКвплазме.Лептинпровоспалительными эффектами.обладаетпрофиброгеннымииГормон резистин при повреждениипеченочной ткани положительно коррелирует с гистологическими маркерамивоспаления, такими как инфильтрация CD4-клетками, а гормон грелинвызывает чувство голода и, видимо, участвует в адаптивном ответе напотерю веса, т.е.

увеличение его уровня в ответ на потерю веса приводит кповышенному потреблению пищи. Хорошо изучена и роль ФНО-α. Этотцитокин,активируяингибиторкаппа-киназы-бетавадипоцитахигепатоцитах, приводит к нарушению связывания инсулина с рецептором, атакже обладает проатерогенным и провоспалительным эффектами. ФНО-αсчитается одним из ключевых цитокинов в прогрессировании стадийНАЖБП от простого стеатоза печени до НАСГ [97; 131; 184; 207]. Другимнемаловажным цитокином в развитии и поддержании системного воспаленияу больных НАЖБП является ИЛ-6, его уровень значительно увеличен упациентов с НАЖБП. Кроме того, высокий значения ИЛ-6 в сыворотке кровии печени наблюдается у пациентов с НАСГ, у которых гистологическипомимо процессов воспаления имеет место фиброз печени [130; 151; 174].31Генетические маркеры прогрессирования НАЖБП.

Немаловажнуюроль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов,участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов. В целом,литературные данные свидетельствуют о том, что к настоящему времениизвестно более 150 генов-кандидатов, участвующих в развитии НАСГ.Наиболее изученными являются, например, рибонуклеотид микроРНК-10b(miRNA-10b), регулирующий дифференцировку адипоцитов, метаболизмлипидов и глюкозоопосредованную секрецию инсулина. В 2008 годуS.

Romeo et al. сообщили о полиморфизме другого гена – PNPLA3/148M(Рatatin-like Рhospholipase Domain-containing 3 – пататин-подобный домен,содержащий фосфолипазу 3), являющегося независимым генетическимпредиктором прогрессирующего течения НАЖБП, формирования циррозапечени и трансформации в гепатоцеллюлярную карциному независимо отвнешних факторов (ожирения, употребления алкоголя) [4; 106; 167; 204; 255].Активнообсуждаетсярольполиморфизмагенов,ответственныхзаактивацию PPAR-α, из семейства рецепторов ядерных гормонов.

PPARα активируют гены ферментов окисления СЖК и подавляют их транспорт вгепатоциты.Блокадаэтихрецепторов,вероятнеевсего,ислужитнепосредственной причиной развития стеатоза [79; 106]. Предметомисследования в механизмах формирования системного воспаления инекровоспалительной реакции печени при развитии НАСГ является такжеполиморфизм генов трансмембранного Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4),которыйрегулируетактивациюядерногофактораkB(NF-kB),определяющего в конечном итоге активность воспаления, выраженностьапоптоза и фиброгенеза [63; 99; 106; 255].Такимобусловливаетобразом,нарушениеполиморфизмпроцессовосновныхнакоплениягенов-кандидатовжирныхкислотвгепатоцитах, их окисления, пролонгированию оксидативного стресса иактивации факторов воспаления и фиброгенеза. Прикладное значениевыявленных генетических аберраций нуждается в исследовании и требует32достаточнобольшоговременногопериодадляподтвержденияихнаследования.Кишечная микробиота и НАЖБП.

Одной из возможных причин,способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, являетсяэндотоксемия, связанная с нарушением качественного и количественногосостава кишечной микрофлоры или синдромом избыточного бактериальногороста (СИБР) в тонкой кишке [3; 19]. Влияние нарушения кишечноймикробиоты на морфофункциональное состояние печени многообразно.Одним из механизмов такого воздействия является эндотоксинообразование[51]. Предполагается, что с развитием СИБР происходит увеличение долипотенциально патогенных бактерий, синтезирующих в большом количествеэндотоксины.

Последние, проникая через слизистую оболочку кишечника,попадают с портальным кровотоком в печень, воздействуя на клеткиКупфера, клетки Ито, а также непосредственно на гепатоциты, приводя кдезорганизации их работы и потенцируя негативное действие другихтоксинов [202].Другой механизм развития НАЖБП ассоциирован с нарушениемхолестеринового обмена [45; 67; 262].

Микробиота кишечника играетисключительно важную роль в холестериновом обмене, участвуя в процессахпоступления экзогенного холестерина и влияя на биотрансформациюпроизводных холестерола, а также на энтерогепатическую циркуляциюжелчных кислот.При СИБР тонкого кишечника происходит усиленнаядеконъюгация связанных желчных кислот, образуются их токсичные соли,которые нарушают микроциркуляцию в стенке кишки, способствуяувеличению всасывания и поступления в печень желчных кислот [29; 44; 107;175]. В результате выключается естественный механизм фекальнойэкскреции желчных кислот, соответственно холестерин остается в плазмекрови и/или в гепатоцитах, усугубляя дислипидемию, атеросклероз и/илистеатоз печени. В то же время нарушенная энтерогепатическая циркуляцияжелчных кислот приводит к их дефициту в кишечнике: в тонком кишечнике33нарушается процесс всасывания поступающих с пищей веществ из-заснижения активности внутрипросветных и пристеночных ферментов, то естьразвивается синдром мальабсорбции.

В толстой кишке на фоне дисбиоза (втом числе связанного с уменьшением поступления желчных кислот,обладающих бактерицидными свойствами) снижается синтез летучихжирныхкислот,необходимыхдляводно-электролитного,кислотно-щелочного и энергетического баланса и замыкается «порочный круг»: СИБРприводит к дезорганизации энтерогепатической циркуляции желчных кислот,что снижает синтеза желчных кислот, поддерживая [38; 45].Исследования последних лет показали, что нарушение микробногосообщества кишечника может провоцировать иусугублять течениеожирения, которое лежит в основе развития НАСГ. Обсуждается связьожирения с определенной микробиотой, которая в состоянии извлечь большеэнергии из привычного рациона, и склонность к ожирению может бытьдетерминирована составом кишечной флоры [2; 46; 106].Исходя из изложенного, механизмы влияния дисбиоза кишечника напеченьможнопредставитьследующимобразом:эндотоксинымикроорганизмов повреждают мембраны клеток, нарушают процессыионного транспорта, индуцируют образование свободных радикалов,играющих ключевую роль в формировании стеатогепатита.

В ответ надействие эндотоксинов вырабатываются провоспалительные цитокины идругие медиаторы воспаления, в том числе и оксид азота – главныйпатогенетический фактор эндотелиальной дисфункции. В результате высокойконцентрации эндотоксинов бактерий и цитокинов, синтезированныхклеткамиретикулоэндотелиальнойсистемыпечени,происходятморфофункциональные изменения в этом органе, в гепатоцитах активируетсясинтез протеаз различной специфичности, при этом снижается объем желчии количества продуцируемых и циркулирующих желчных кислот вкишечнике.

Это, в свою очередь, создает благоприятные условия дляразмноженияграмотрицательныхмикроорганизмов,усугубляет34эндотоксемию, способствующую угнетению клеток ретикулоэндотелиальнойсистемы и антиоксидантной защиты. Таким образом, кишечная микрофлораи СИБР могут определять реализацию ключевого механизма развития НАСГ– оксидативного стресса, постепенно усугубляя его течение. Существованиесвязи между высокими дозами бактериального эндотоксина, воспалением,повреждением печени и дальнейшим фиброгенезом на сегодняшний деньдоказано и экпериментально [3; 45; 202].Ренин-ангиотензиновая система и НАЖБП.

Ренин-ангиотензиноваясистема(РАС)служитключевымрегуляторомсосудистоготонуса,гомеостаза натрия и воды, а также ответа организма на повреждение тканей.Основным действующим компонентом РАС считается ангиотензин-II (АТII), который вместе с ангиоотензинпревращающим ферментом (АПФ)представляет собой «классическую» ось регуляции РАС. Представления оРАС как об исключительно циркуляторной системе в последние годынесколько изменились.

Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
5288
Авторов
на СтудИзбе
417
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее