Диссертация (Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии), страница 6

[110].Данный научный коллектив отметилинициирование дифференцировки СГМК в остеобластоподобные клеткипосле обработки их фосфорсодержащим раствором, что было подтвержденонарастаниемсывороточногоуровняостеокальцина-маркерадифференцировки остеобластов. Другим авторским коллективом [96] былоустановлено, что ПТГ не только повышает клеточную нагрузку кальцием,усугубляяатеросклеротическиеизменения,ноиобладаетпрямымповреждающим действием на миокард за счет нарушения метаболизмакардиомиоцитов. Помимо этого при ХПН отмечено снижение уровня белков,ингибирующих сосудистую кальцификацию, таких как MGP (матриксныйGLА протеин) и системный глобулин фетуин-A [110].

Фетуин- А -системныйингибитор образования гидроксиапатита, синтезируется в печени. MGP –витаминК-зависимыйбелок,продуцируемыйкостью,препятствуетобразованию ядер кристаллизации в медии и атеросклеротических бляшках,является регулятором синтеза скелетного матрикса. Также установлено, чтонатрий-зависимый фосфорный ко-транспортер III типа (Pit-1), также являетсяактивным участником кальций индуцированной минерализации [109, 111].Таким образом, механизмы развития сосудистой кальцификации приХБП имеют многофакторный характер, и исследования, направленные науточнение данных механизмов, не теряют своей актуальности.Результаты последних научных работ расширили представления офункциях FGF-23 при ХПН. Так в работе Inaba M.

[112] установлено, чтоповышение сывороточной концентрации FGF-23 у пациентов с СКФ < 6032мл/мин почти в 6 раз ускоряло развитие атеросклероза сосудов с наличиемпрямой корреляционной связи c сосудистой кальцификацией. В другомисследовании у 162 пациентов с додиализными стадиями ХБП полученазначительная прямаякорреляция между повышением сывороточнойконцентрации FGF-23 и тяжелой кальцификацией коронарных артерий [113].Однако при многофакторном анализе данная связь оказалась статистическислабой, в связи с чем авторы интерпретируют результаты с осторожностью.Возможный механизм участия FGF-23 вкальцификации сердца исосудов объясняется его гиперпродукцией в ответ на избыток фосфора вкрови, а гиперфосфатемия, как упоминалось, является доказанным факторомразвития кальциноза.

Однако новые данные свидетельствуют о наличии идругих механизмов. Так, получены данные, свидетельствующие о влиянииFGF-23 на уровень фетуина А, который, как известно, синтезируетсяостеобластами и является ингибитором кальцификации СМГК [114]. Coen G.и соавт. [115] в экспериментальной работе доказали ингибирующее влияниеFGF-23 на синтез фетуина-А, и тем самым стимулирование эктопическойкальцификации.Таким образом, повышенные сывороточные концентрации FGF-23рассматриваются многими авторами в настоящее время как тригерныйфактор патогенеза уремической сосудистой кальцификации [110]. Однакомеханизмы влияния FGF-23 на развитие эктопической кальцификациитребуют дальнейшего изучения.1.2.4.

FGF-23, Klotho и склеростин - прогностические маркеры при ХБПНесмотря на то, что повышение сывороточной концентрации FGF-23на начальных стадиях ХБП имеет положительный характер в видепредотвращения гиперфосфатемии, в дальнейшем увеличение уровней FGF23 приобретает неблагоприятные последствия. Интерес к FGF-23 выроспосле публикации двух проспективных когортных исследований, в которыхFGF-23 был определен как фактор риска неблагоприятного прогноза приХБП.33ВпроспективномкогортномисследованииArMORR[116]включавшем 10044 пациентов показано, что высокой уровень FGF-23всыворотке крови больных, начинающих лечение программным ГД, являетсянезависимым предиктором годичной летальности (после стратификации попоказателю фосфора), а в многомерной скорректированной модели,пациенты с высоким уровнем FGF-23 из высшего квартиля имелишестикратное увеличение риска смертности по сравнению с аналогичнымибольными из нижнего квартиля.

На основании совокупности этих данных, внастоящее время склоняются к тому, чтоFGF-23 может являться болееважным предикторм летальности, чем уровень сывороточного фосфора убольных ХБП.В другом проспективном исследовании MMKD [85], включавшем 227больных с недиабетической ХБП 1-4 стадий, проводилось наблюдение запациентами в течение 53 месяцев с целью оценки степени прогрессированиянефропатии.

По результатам, выявлена независимая прямая связь междусывороточнойконцентрациейFGF-23иускорениемтемповпрогрессирования ХБП [85]. Авторы допускают, что FGF-23 может бытьболее важным, независимым предиктором неблагоприятного почечного исердечно-сосудистого прогноза, поскольку в регрессионном анализе Коксауровни фосфора потеряли прогностическое значение после корректировки науровень FGF-23 в сыворотке крови.По данным клинических исследований последних лет накапливаютсяподтверждения, что повышенние уровня FGF-23 в сыворотке кровинезависимо связано с более быстрым прогрессированием ХБП, развитиемрезистентного к терапии ВГПТ, повышенным индексом кальцификациисердца и сосудов и риском летальности у больных на диализе [117].В последние годы появляется все больше исследований, направленныхна изучение значения склеростина при ХБП.

Установлено, что сывороточныйуровень гликопротеина склеростина увеличен в сыворотке крови больных,получающих лечение регулярным ГД, обратно коррелирует с уровнем ПТГ в34сыворотке крови и скоростью костеобразования [7]. При этом, увеличениеэкспрессии склеростина остеоцитами наблюдается уже на ранних стадияхХБП [8], и играет существенную роль не только в нарушении минеральногои костного метаболизма при ХБП, но и эктопической кальцификации. В тоже время, часть публикаций констатируют роль склеростина в развитиикальцификации сосудов как патогенную ( преимущественно данныеоднофакторного анализа), другая часть (преимущественно результатымногофакторных анализов) демонстрирует, что повышенный уровеньсклеростина был ассоциирован с лучшей выживаемостью у больных нарегулярном ГД [9].

Поэтому до настоящего времени нет полной ясности ороли cклеростина в нарушении минерального и костного обмена при ХБП.Кроме того, остаются не изученными взаимоотношения повышенногосывороточного уровня cклеростина с другими регуляторами фосфорнокальциевого обмена при ХБП, такими как FGF-23 и циркулирующая формабелкаKlotho(s-Klotho),прогрессированияХБПиаССОтакжеустановленными(воспаление,анемия,факторамиБЭН,АГ,гиперфосфатемия, гипокальциемия и др.).Cejka D.

и соавт.[61] впервые показали,что у пациентов на ГДсывороточная концентрация склеростина выше, чем в общем популяции.Впоследствии эти данные были неоднократно подтверждены результатамидругих небольших исследований, посвященных изучению роли склеростинау пациентов, находящихся на регулярном ГД [88-90].В настоящее время подробно изучается влияние высоких концентрацийсклеростинанарисксердечно-сосудистыхзаболеваний.Данныеопубликованных исследований, посвященных этому вопросу, неоднозначны.С одной стороны, показано, что высокая концентрация склеростинанапрямую связана с повышенным риском кальцификации сердечнососудистой системы [95]. В то же время, после проведения множественнойрегрессии часть исследователей заключают, что несмотря на повышениеконцентрации склеростина при ХБП, он играет роль протективного фактора.35Так, по данным Viaeneи соавт. [89], у пациентов, находящихся нагемодиализе и имеющих высокий сывороточный уровень склеростина, рисксердчено-сосудистых осложнений был почти в два раза ниже.В свою очередь, Claes K.J.

и соавт. [92] провели исследование, в котороевошли 154 пациента с ХБП. Согласно результатам однофакторнойлогистическойрегрессии,высокаяконцентрациясклеростинабыланапрямую связана с наличием кальцификатов в аорте.1.3. ЗаключениеТаким образом, патогенез сердечно-сосудистых осложнений при ХБПпредставляет собой сложную систему, в которой задействовано множествовзаимосвязанных факторов, среди которых Склеростин и морфогенетическиебелки FGF-23 и Klotho играют важную роль в развитии ремоделированиямиокарда и эктопической кальцификации сердца иклиническоезначениесывороточнойсосудов. Однакоконцентрациисклеростинаиморфогенетических белков (FGF-23 и Klotho) до сих пор остается полнстьюне выясненным. Данные литературы о патогенезе сердечно-сосудистыхосложнений при ХБП указывают на необходимость системного клиническогоподхода к изучению ранних маркеров МКН и ССО при ХБП.

Дляокончательного выяснения роли этих факторов на сердечно-сосудистуюсистему необходимо проведение крупных клинических исследований сдлительным периодом наблюденияFGF-23 является новым, ранее неизвестным регулятором фосфорнокальциевого метаболизма. Сывороточная концентрация FGF-23 начинаетувеличиваться уже на ранних стадиях ХБП, поддерживая уровень фосфора вкрови в нормальном диапазоне, за счет увеличения его экскреции почками иснижения абсорбции из ЖКТ, когда повышение продукции ПТГ становитсянедостаточным.