Диссертация (Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии)

1Министерство здравоохранения Российской ФедерацииФедеральное Государственное автономное образовательноеучреждение высшего образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВАНа правах рукописиМИЛОВАНОВА ЛЮДМИЛА ЮРЬЕВНАОЦЕНКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ ХБП СИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ (FGF-23,KLOTHO) И ГЛИКОПРОТЕИНА СКЛЕРОСТИНА; ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯОПТИМИЗАЦИИ КАРДИОНЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ СТРАТЕГИИ14.01.04 – внутренние болезниДиссертация на соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучный консультант:д.м.н., профессор, член-корр.

Фомин В.В..Москва – 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………..ГЛАВА 1.ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК КАК ВАЖНАЯМЕДИЦИНСКАЯИСОЦИАЛЬНАЯПРОБЛЕМА(ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ)…………………………………………………………1.1. Морфогенетические белки5FGF-23, Klotho и гликопротеинсклеростин – новые маркеры кардиоренальных взаимоотношений приХБП……………………………………………………………………….141.2.

Роль FGF-23, Klotho в регуляции гомеостаза фосфора, кальция,витаминаDиминерализациикостнойтканиприХБП………………………………………………………………………….211.3. Изменение соотношения FGF-23/Klotho/склерости при хроническойболезни почек…………………………………………………………….241.4.Роль FGF-23 в развитии уремической кардиомиопатии, эктопическойкальцификации при ХБП…………………………………………………..261.5. FGF-23, Klotho и склеростин - прогностические маркеры при ХБП...31ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………3902.1 Дизайн исследования………………………………………………….392.2. Характеристика обследованных больных…………………………..402.3.Специальные методы исследования…………………………………442.3.1. Определения сывороточной концентрации FGF-23, s-Klotho исклеростина…………………………………………………………………..452.3.2. Электрокардиография………………………………………………472.3.3.Эхокардиография…………………………………………………….472.3.3.

Определение центрального давления и скорости распространения 49пульсовой волны с помощью прибора «СфигмаКор» (Австралия)2.3.4.Методы статистической обработки данных………………………50Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ….523.1. Показатели морфогенетических белков - FGF-23, sKlotho игликопротеина склеростина в сыворотке крови больных ХБП………..5233.1.1. Взаимосвязь показателей FGF-23, s-Klotho и с клеростина суровнем фосфора,кальция, ПТГ в сыворотке крови и экскрециейфосфора…………………………………………………………………….3.1.2. Роль FGF-23, s-Klotho и склеростинав развитии56жесткостисосудов и ремоделировании сердца при ХБП………………………….644.

Связь морфогенетических белков FGF-23, s-Klotho и гликопротеинасклеростина с традиционными факторами почечного повреждения иразвития ССО………………………………………………………………804.1. Изменение сывороточного уровня FGF-23, Klotho и гликопротеинасклеростина в зависимости от наличия и тяжести артериальнойгипертонии у больных ХБП………………………………………………804.2.

Изменение сывороточного уровня морфогенетических белков FGF-23, Klotho и гликопротеина склеростина в зависимости отналичия и тяжести анемии у больных ХБП……………………………844.3. Изменение сывороточных концентраций FGF-23, Klotho исклеростина в зависимости от уровня суточной протеинурии, белковоэнергетической недостаточности (БЭН) и факторов не иммунноговоспаления………………………………………………………………..855. Влияние нефропротективной терапии на коррекцию сывороточногоуровняморфогенетическихбелков-FGF-23,s-Klothoигликопротеина склеростина у больных ХБП…………………………..955.1.

Значение кетоаналогов незаменимых аминокислот и ограничениябелка в диете напродукцию FGF-23 и s-Klottho у больных ХБП………5.2.95Значение анатигипертензивной терапии с применениемингибиторовАПФ,блокатороврецепторовангиотензинанапродукцию сывороточного уровня Klotho у больных ХБП………….995.3. Значение сывороточного уровня FGF-23 как маркераэффективности лечения гиперфосфатемии фосфатбиндерами при ХБП..5.4. Значение коррекции анемии и дефицита железа стимуляторамиэритропоэза (эпоэтин + железо) насывороточный уровень Klotho у1024больных 3Б-4 стадиями ХБП с анемией…………………………………..5.5.Влияние гемодиализа и режима диализной терапии104напродукцию сывороточного уровня FGF-23 и склеростина……………...106ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………..109Выводы………………………………………………………………………115Практические рекомендации………………………………………………117СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………118СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ……………………...1315ВВЕДЕНИЕХроническая болезнь почек (ХБП) является глобальной проблемой,имеющей не только медицинское, но и большое социальное иэкономическое значение, вследствие значительной распространенности впопуляции(10-15%), высокойсмертности от сердечно-сосудистыхосложнений (ССО), необходимости высокозатратных методов лечениятерминальной стадии ХБП (диализ, трансплантация).

По сравнению собщей популяцией, смертность от ССО у больных с хронической почечнойнедостаточностью в 10 раз выше, а у лиц молодого возраста этот рисквыше в 100 и более раз . [1,2]. Многие пациенты с ХБП умирают от ССОна додиализном этапе, не достигнув терминальной стадии ХБП [3, 4].Наличием только традиционных факторов риска,таких какатеросклероз, артериальная гипертензия, диабет, невозможнов полноймере объяснить высокие показатели смертности от ССО у пациентов сХБП.Результатыэпидемиологическихисследованийпоследнихлетпозволяют рассматривать ХБП в качестве независимого самостоятельногопредиктора формирования и прогрессирования ССО [5].Ремоделирование миокарда сердца и кальциноз сосудов являютсяосновными проявлениями кардиоваскулярной заболеваемости и мощныминезависимыми факторами риска смерти при ХБП.

Примерно у 40%пациентов с додиализными стадиями ХБП и свыше 80 % больных,начинающихлечениегемодиализом(ГД),выявляютгипертрофиюмиокарда левого желудочка (ГЛЖ) [6, 7]. Диффузная артериальнаякальцификация развиваетсязадолго до того, как пациенты достигаютдиализа, а существенные ее проявления наблюдаются более чем у 60%впервые начавшихГД пациентов,достигая 83-100% у больных,длительно находящихся на ЗПТ [2, 5].ПониманиекальцификацииираннихмеханизмовГЛЖнеобходиморазвитиядляартериальнойразработкиновых6терапевтическихстратегийсцельюснижениякардиоваскулярнойзаболеваемости, пролонгирования додиализного периода, сохранениявыживаемости больных ХБП.Большинство исследований последних лет направлено на поискранних маркеров прогрессирования ХБП и развития ССО в даннойпопуляции пациентов.В последние годы идентифицированы ранеенеизвестные факторы, участвующие в регуляции гомеостаза фосфора,витаминаДиминерализациикостнойтканиприХБП-морфогенетические белки - фактор роста фибробластов-23 (FGF-23),Клото (Klotho) и гликопротеин склеростин [ 4, 9, 38 ].Прогрессирование ХБП ведет к повышению в сыворотке крови уровняFGF-23, паратиреоидного гормона (ПТГ) и снижению уровня Klotho, нарядусо сдвигами в обмене кальция, фосфора, ПТГ, витамина D, скорости обменаи минерализации костной ткани, с развитием эктопической кальцификации.Симптомокомплекс изменений минерального и костного метаболизма,возникающий вследствие прогрессирующего снижения функции почекобозначаюттермином«минеральныеикостныенарушения,ассоциированные с ХБП» (МКН-ХБП) [2, 8].Развитие МКН при ХБП вносит основной вклад в риск ССО и в целомпрогноз этой категории больных.

Установлено, что повышение уровня FGF23 развивается раньше, чем повышение уровня фосфора и ПТГ [9, 10], чтозаставляетпересмотретьтрадиционноепредставлениеопатогенезевторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). FGF-23 является фосфатурическимгормоном,поддерживающим нормальную сывороточную концентрациюфосфора у пациентов с ХБП за счет увеличения экскреции фосфора с мочой иснижения его абсорбции из ЖКТ - в результате ингибиции синтеза 1,25дигидроксивитамина D.

В то же времяустановлено, что повышенниесывороточного уровня FGF-23 ассоциировано с дисфункцией эндотелия,ГЛЖ и повышением кардиоваскулярной смертности [11, 12, 13]. Этирезультаты позволяют рассматриватьFGF-23 в качественового маркера7кардиоваскулярного риска при ХБП. Однако точные механизмы его влиянияна миокард и сосуды окончательно не установлены, более того, насегодняшний день накапливаются данные о том, что большинствопатологических эффектов FGF-23 может быть обусловленодефицитомдругого фактора – Klotho при прогрессировании ХБП.Klotho был исходно идентифицирован как «супрессор старения» [18].Ген Klotho кодирует трансмембранный протеин, который экспрессируетсяпреимущественно в эпителиальных клетках дистальных канальцев почек,ПЩЖ и сосудистом сплетении головного мозга [19, 20]. Установленоналичие 2 форм протеина Klotho: мембранная и секретируемая, каждая изкоторых имеет различные функции.

Мембранная форма Klotho действует какоблигатный ко-рецептор для FGF-23,индуцируя экскрецию фосфатов смочой [21]. Секретируемую форму белка Klotho (s-Klotho) выявляютвсыворотке и цереброспинальной жидкости человека. Предполагают, что онапродуцируетсяспомощьюэкстрацеллюлярногодоменалибопротеилитическоготрансмембраннойформыотщепленияспомощьюзакрепленных в мембране металлопротеиназ ADAM 10 и АDAM 17 илиальтернативного сплайсинга mRNA [22]. Снижение экспрессии белка Klothoпочках при прогрессировании ХБП позволяет рассматривать его в качествераннего диагностического маркера почечного повреждения [24, 25]В отличие от мембранной формы, секретируемая форма (s-Klotho)обладает системными эффектами: обеспечивает регуляцию эндотелиальнойпродукции NO [26, 27], поддержание целостности и проницаемостиэндотелия[28],гомеостазакальциявпочках[29],подавлениевнутриклеточных сигналов инсулина и инсулино-подобного фактора роста-1– механизмов эволюционно связанных с продолжительностью жизни [30].Низкий сывороточный уровень Klotho ассоциирован с увеличением ССО [32]и смертности от всех причин [33].Таким образом, белок s-Klotho, помимо роли в регуляции метаболизмакальция и фосфора, обладает кардиопротективными эффектами поскольку8егодефицитассоциировансувеличениемкардиоваскулярнойзаболеваемости и смертности.Точные механизмы действия белка s-Klotho еще окончательно неизучены, однако последние исследования в этой области связывают дефицитs-Klotho в первую очередь с патологией сердца и сосудов.Впоследниегодынакапливаютсяданныеоважнойгликопротеина - cклеростина в механизмах кальцификацииролисердца исосудов.