Диссертация (Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа), страница 6

В исследование было включено 176 пациентов с ХГС безвирусологического ответа. У всех пациентов проводилась парная биопсия печенидо лечения и после лечения, в среднем через 6,2 лет. В ходе исследования былопоказано, что у пациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на ИНФ-терапию,чаще отмечалось прогрессирование ФП [289].К предикторам ФП, ассоциированных с увеличением его скорости развитияу пациентов с ХГС относят: возраст старше 40 лет на момент заражения,длительность воздействия ВГС, мужской пол, сопутствующие другие вирусы, ИР,холестаз, синдром перегрузки железом, высокий уровень цитолитическихферментов, увеличение скорости оседания эритроцитов, тромбоцитопения,гипоальбуминемия, повышенный уровень альфа-фетопротеина (АФП), высокийИМТ,гепатоз,злоупотреблениеалкоголем,недостаточность [35; 36; 34; 48; 59; 60; 102].сопутствующаясердечная27Результаты оценки влияния генотипа ВГС и активности репликации напрогрессирование ФП не однозначные.

По данным одних авторов темппрогрессирования ФП не зависит от генотипа ВГС и активности репликациивируса [18; 104], по данным других работ наибольший темп прогрессированияФП наблюдается при рекомбинантной РНК ВГС (RF 2k/1b) [41], при 1-м генотипеВГС [59; 60].Также не однозначны результаты исследований в оценке влияния напрогрессирование ФП при ХГС повышенного содержания железа. По даннымПавлова и соавт., взаимосвязь между прогрессированием ФП и перегрузкойжелеза обнаружена [67], по данным Khalil и соавт., взаимосвязи междууказанными показателями найдено не было [208].В 2014 году был проведен мета-анализ исследований по оценкепрогрессирования ФП при естественном течении ХГС с целью выявленияпациентов, нуждающихся в быстром назначении ПВТ.

В обзор было включено 29исследований, куда вошло 5817 пациент за 2003–2014 гг. Пациенты в основномбыли представлены мужчинами в возрасте 30–50 лет. Прогрессирование на ≥1стадию ФП наблюдалось у 16–61% при медиане 2,5–10 лет, на ≥2 стадии ФП в22–34% при медиане 3,5–5,8 лет.

Наиболее высокие темпы прогрессирования ФПбыли в сроки > 6 лет. Среди всех оцененных переменных (пол, возраст призаражении, гепатоз, уровень трансаминаз, билирубина, АФП, тромбоцитов)базовый гепатоз выступал наиболее часто как самостоятельный прогностическийфактор последующего прогрессирования ФП [298, 139, 146, 164, 183, 185]. Нокогда учитывались другие факторы, ассоциирующие со стеатозом, связь междустеатозом и ФП теряла статистическую значимость. Эти данные говорят в пользу,того,чтостеатозявляетсяко-фактором,анепервичнойпричинойпрогрессирования ФП [165; 185].

Наиболее последовательными предикторамиклиническихисходоввданном исследованиибылиисходныйуровеньтромбоцитов, соотношение аспартат и аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ),альбумин, билирубин и возраст.28В попытке оценки взаимосвязи между прогрессированием ФП и уровнемцитокинов у пациентов с ХГС [28; 85; 226] получены неоднозначные результаты.По данным одних исследований выявлена взаимосвязь между ФНО-альфа, ИЛ-6,ИЛ-4, ИЛ-17 и динамикой ФП [78; 1; 85], по данным других работ, взаимосвязь небыла выявлена [3].Показана взаимосвязь некоторых факторов роста, таких, как фактор ростагепатоцитов, фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста-1 состепенью ФП [67; 210].Для прогнозирования ФП у пациентов с ХГС при естественном течении,были разработаны модели прогноза динамики ФП с включением различныхфакторов [45; 10].По результатам последних исследований, на скорость формирования ФПмогут оказывать влияние генетические особенности хозяина.

К одному из такихфакторов относят однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) генов. Продуктыэкспрессии этих генов участвуют в механизмах развития и прогрессирования ФП,изучение которых в последнее время представляет особый интерес. Несмотря назначительное число исследований, посвященных поиску взаимосвязи между ОНПгенов-кандидатов и темпам развития ФП, достоверные данные получены длянебольшого числа генов [1; 45; 67; 90; 10; 109].В 2009 году вышла первая публикация о значении полиморфизма ИЛ-28В вдостижении УВО на фоне лечения Пег-ИФН+РБВ при ХГС (генотип 1) [181]. Сэтого времени активно стали изучать возможное влияние ИЛ-28В на прогноз УВОпри ПВТ, основанной на интерферонах и динамику ФП.

Выполнено многоисследований,посвященныхизучениювзаимосвязидинамикиФПсполиморфизмом ИЛ-28В у пациентов с ХГС [235; 45; 10; 161; 133; 248; 296; 209].Однако результаты исследований противоречивы. Так в ходе работы Marabita исоавт. при изучении ассоциации полиморфизма в гене ИЛ-28В и динамики ФПпри естественном течении у 247 пациентов с различными генотипами ХГС небыло получено статистически значимых различий.

Авторы сделали вывод, чтополиморфизм в гене ИЛ-28В не ассоциирован с прогрессированием ФП у29пациентов с ХГС при естественном течении [235]. В исследовании, выполненномBochud и соавт. на 2335 пациентах с ХГС Европеоидной расы, было показано, чтоу пациентов с ХГС, генотипом 3, чаще, чем при ХГС (генотип 1) отмечалосьмедленное прогрессирование фиброза печени при наличии гена T/G или G/G вrs8099917 гена ИЛ-28В (р = 0,02) [133].

По данным Noureddin и соавт., упациентов с генотипом С/С гена ИЛ-28В отмечалась выше гистологическаяактивность, но различий в прогрессировании ФП между генотипами С/С и не-С/Сгена ИЛ-28В не было получено (р > 0,05) [248]. VitoDiMarco и соавт. в ходеисследования у пациентов с талассемией и ХГС показали, что тяжелый фиброз состатистической значимостью чаще наблюдался у пациентов с ХГС (генотип 1),при С/Т, Т/Т в rs12979860 гена ИЛ-28В (р = 0,005) и при T/G,G/G в rs8099917 генаИЛ-28В (р = 0,001) вне зависимости от концентрации железа в печени. ГенотипС/С rs12979860 чаще встречался при стадии ФП F0-F2, чем у пациентов пристадии ФП F3-F4 (р = 0,005).

Частота встречаемости генотипа Т/Т rs8099917 средипациентов с F0-F2 составила 70,4%, а среди пациентов F3-F4 составила 38,3%(р = 0,001) [296]. Kitson М. и соавт., в ретроспективном исследовании, в которомприняли участие 266 пациентов с ХГС-1 показали, что при генотипе С/Сrs12979860 гена ИЛ-28В стадия фиброза F3-F4 встречалась реже чем при не С/Сгенотипе (р = 0,03). При нуклеотидной замене цитозина на тимин в rs12979860гена ИЛ-28В возрастал процент пациентов с продвинутыми стадиями ФП: приС/С до 11,0%, С/Т до 18,0%, Т/Т до 33,3% (р = 0,01), статистически значимойассоциации между стадией ФП и генотипами в rs8099917 гена ИЛ-28В найдено небыло [209]. Fabris и соавт. в ретроспективном исследовании показали, что упациентов с ЦП в исходе ХГС (генотип 1) чаще встречался генотип С/Т и (или)Т/Т, а у пациентов с ХГС (генотип 1), перенесших трансплантацию печени висходе цирроза печени, осложненного ГЦК, вне зависимости от ПВТ чащевстречался генотип С/Т rs12979860 гена ИЛ-28В (р < 0,005) [166].

Eslam и соавт.продемонстрировали прогностическую значимость генотипа rs12979860 генаИЛ-28В для динамики ФП при естественном течении хронических заболеванийпечени, вне зависимости от этиологического фактора. В исследование было30включено 4172 пациентов, в том числе 3129 с ХГС, 555 с хроническим гепатитомВ (ХГВ) и 488 с НЖБП. По результатам исследования у пациентов с генотипомС/С rs12979860 отмечались высокие показатели гистологической активности(ОШ = 2,11; 95%-й ДИ 1,82–2,45; р = 0,0001) и более высокие показатели ФП(ОШ = 1,63; 95%-й ДИ 1,24–2,51; р = 0,0001).

В многофакторном анализе генотипС/С rs12979860 оставался мощным предиктором прогрессирования фиброзапечени, причем темп прогрессирования начальных стадий (F0–F2) отмечалсябыстрее, чем в продвинутых стадиях фиброза печени (F3–F4) [160].В ходе российских работ по влиянию взаимосвязи полиморфизма генаИЛ-28В с динамикой ФП при естественном течении ХГС, также полученынеоднозначные результаты. Так, в работе А. Колотвина не было выявленоассоциации между полиморфизмом ИЛ-28В и динамикой ФП [45], в работеИ. Булатовой, напротив, такая ассоциация была выявлена [10]. Генотип С/Т генаИЛ-28B был ассоциирован с высокой скоростью прогрессирования ФП, а генотипС/С гена ИЛ-28B был ассоциирован с низкой скоростью прогрессирования ФП.Противоречивые результаты были получены и при изучении ассоциациигенотипа ИЛ-28В с развитием ГЦК у пациентов с ЦП в исходе ХГС.В одних исследованиях сообщается, что нуклеотидная замена в rs12979860 генаИЛ-28В ассоциируется с развитием ГЦК [163; 194], по результатам другихисследований такой ассоциации выявлено не было [113; 114; 206].Необходимо отметить, что практически все исследования по изучениювзаимосвязи полиморфизма гена ИЛ-28В и динамики ФП были выполнены приестественном течении ХГС, и только в единичных работах была оцененавзаимосвязь ИЛ-28В с динамикой ФП у пациентов на фоне ПВТ, основанной наинтерферонах.

Так, Tamaki и соавт. провели исследование по оценки динамикиФП в зависимости от полиморфизма ИЛ-28В и полиморфизма гена НЖБП(PNPLA3) у пациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на ПВТ, основанной наинтерферонах. В ходе исследования было получено, что у пациентов с ИЛ-28B(rs8099917) ТG/GG и PNPLA3 (rs738409) CG/GG риск прогрессирования ФП былзначительно выше, чем у пациентов с ИЛ-28B Т/Т (p < 0,001) и PNPLA3 С/С31(р = 0,005), соответственно. ИЛ-28B ТG/GG (отношение рисков (OR): 3,94;р = 0,001) и PNPLA3 CG/GG (OR 3,1; р = 0,04) были в данном исследованиинезависимыми предикторами быстрого прогрессирования фиброза после ИНФтерапии [289].1.5.