Диссертация (Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа), страница 5

Так при наличии генотипа G/T УВОу пациентов с ХГС (генотип 1) отмечается в среднем не более чем у 30% и пригенотипе G/G не более чем у 20% [181; 290; 263]. В общем, определениеполиморфизмов ИЛ-28В позволяет прогнозировать вероятность эффективностиПВТ ХГС (генотип 1), основанной на интерферонах для ОНП rs12979860 счувствительностью 65% и специфичностью 78% [280], а для ОНП rs8099917 счувствительностью 57% и специфичностью 63% [278].ПрогностическаяважностьгенотипаИЛ-28Врядомисследованийподтверждена и на территории РФ.

Было показано, что УВО при ПВТ ХГС(генотип 1) препаратами пегилированного интерферона у носителей генотипа С/Сгена ИЛ-28В составляет в целом 70-88%, что почти в 2 раза выше, чем уносителей генотипа не-С/С гена ИЛ-28В [15; 43; 49; 55; 73; 93; 95].При изучении распространения аллелей гена ИЛ-28В среди различныхэтнических групп были выявлены различия. Аллель С/С чаще обнаруживается упредставителей Восточной Азии, несколько реже в Европе, Центральной иЮжной Америке, реже всего в Африке, где в большом проценте выявляетсягенотип Т/Т rs12979860 [290; 285].22Последние результаты ряда исследований показали, что генотип ИЛ-28Всохраняет свое прогностическое значение и для эффективности тройной ПВТ сприменением NS3/4А-протеазы [254; 115; 134]. Так, в систематическом обзоре имета-анализе при оценке прогностической значимости генотипа ИЛ-28В притройной ПВТ отношение шансов (ОШ) УВО у пациентов с С/С генотипом ИЛ28В составило 5,34 (95%-й доверительный интервал (ДИ) 3,81–7,49), а ОШ УВО упациентов с не-C/C-генотипом ИЛ-28В составило всего 1,88, (95%-й ДИ 1,43–2,48), причем прогностическая ценность С/С-генотипа варьировала междуразличными ингибиторами протеаз [134].В последнее время в литературе появляются работы, которые меняютотношение к индивидуальной прогностической ценности генотипа ИЛ-28.

Так вработе Аndriulli и соавт. показана его модификация ВН, стадией ФП и что оченьважно, быстрым вирусологическим ответом, так как это значительно снижает егопрогностическую ценность на старте ИНФ-терапии [118].Другие обсуждаемые факторыИммунологические факторы. Оценку иммунологических показателей приХГС можно отнести к перспективному направлению в прогнозированииэффективностиИНФ-терапии.провоспалительнымииПриХГСприсутствуетпротивовоспалительнымидисбалансцитокинами.междуРядисследователей в своих работах показали, что нарушение в балансе цитокиновснижаетпротивовирусныйэффект.Так,сохраняющийсянафонеПВТповышенный уровень провоспалительных цитокинов, в частности факторанекроза опухоли – альфа (ФНО-альфа), прогностически сопряжён с низкимответом на ПВТ [44; 84] и наоборот, при превалировании противовоспалительныхцитокинов таких как интерлейкин-2, интерлейкин-1β и ИНФ-γ, введениеэкзогенного ИФН-α приводит к сильной стимуляции экспрессии ISGS ивыработке эндогенных интерферонов [83; 5].Белок IP-10 (интерферон-g индуцированный протеин), который впоследнее время по результатам исследований позиционируется как один изнаиболее чувствительных прогностических факторов ПВТ, основанной на23интерферонах [121.

122]. IP-10 относится к хемокинам, продуцируетсягепатоцитами, моноцитами, T-лимфоцитами, натуральными киллерами в ответ наинфицирование ВГС, реализуя в ткани печени иммунное воспаление [305; 292;16]. В исследованиях было показано, что низкий уровень IP-10 коррелирует свысокой эффективностью ПВТ [267; 4; 306; 222; 16].Витамин D. В последнее время витамину D отводится большое вниманиекак к одному из факторов, влияющему на УВО при ПВТ ХГС, основанной наинтерферонах. Витамин D считают универсальным медиатором многоцелевогоназначения, регулирующего самые различные процессы в организме [196; 199].Егорольврегуляцииклеточнойпролиферации,дифференцировки,иммуномодуляции, воспалении, фиброгенезе в последнее время привлекловнимание и к ВГС [130; 40].

К одному из важных свойств Витамин D можноотнести его способность прямого ингибирования ВГС, а кальцитриол в сочетаниис ИНФ повышает экспрессию ISGS, что в результате приводит к кальцитриолопосредованному повышению ингибирующего действия ИФН-α в репликацииРНК ВГС [237; 217]. В ряде исследований было показано, что у пациентов с ХГСдо 80% снижен уровень витамина D, и что нормальный уровень витамина D и егокоррекция в ходе ПВТ, повышает вероятность УВО [253; 131; 51; 91].СочетанияфактороввоценкеэффективностиПВТ.Многимиисследователями для повышения прогноза вероятности УВО в ходе леченияХГС (генотип 1) Пег-ИНФ-α+РБВ оценивались сочетания предикторов. Так вработе Арсена и соавт.

была оценена прогностическая значимость сочетаниягенотипа ИЛ-28В и уровня IP-10 [4]. По результатам работы был сделан вывод,что у пациентов с генотипом С/С и IP-10 < 600 нг/мл вероятность УВО составляла100% и 75% при IP-10 > 600 нг/мл, при генотипе С/Т с IP-10 < 600 нг/млвероятность УВО составляла 79% и 34% при IP-10 > 600 нг/мл, при генотипе Т/Тс IP-10 < 600 нг/мл вероятность УВО составляла 50% и 10% при IP-10 > 600 нг/мл.В работе Andriulli и соавт. для идентификации пациентов с высокойвероятностью УВО на ИНФ-терапию с участием 1045 первичных пациентов сХГС (генотип 1) были оценены ОШ УВО таких предикторов как БВО, генотип24ИЛ-28В, исходная ВН, стадия ФП, наличие диабета.

В результате, УВО былассоциирован с БВО (ОШ 6,273; 95%-й ДИ 4,274–9,208), с С/С генотипом ИЛ-28В(ОШ 3,306; 95%-й ДИ 2,301–4,751), с низкой ВН (ОШ 2,175; 95%-й ДИ 1,542–3,070) и степенью фиброза F0–F2 (ОШ 1,506; 95%-й ДИ 1,012–2,242). Взависимости от исходной комбинации указанных факторов уровень УВОварьировал от 42,4 до 83,3%, и только при учете всех предикторов, которыевстречались лишь в 6,3%, можно было ожидать достижения УВО > 80% [118].В работе Ferensi и соавт.

была разработана шкала с расчетом индексапредиктора ответа на двухкомпонентную ПВТ для идентификации пациентов свысокой вероятностью УВО. Была применена бальная система при оценке такихпараметров как возраст, ИМТ, уровень РНК ВГС, число тромбоцитов, уровеньтрансаминаз.Полученнаяшкалапозволялапрогнозироватьвероятностьвирусологического ответа до 76,7% при максимальном наборе баллов, а придополнительном учете БВО вероятность УВО повышалось до 86,7% [172].1.4. Современные представления о динамике фиброза печенипри хроническом гепатите СВо многих странах заболевания печени входят в первую пятерку, а циррозпечени (ЦП) и рак печени в первую десятку причин смертности [35; 36; 60; 301].ВГС является одной из значимых причин хронической патологии печени вовсем мире [116; 150; 192; 299], в 17 раз повышает риск развития ГЦК [247; 269;283], а при ЦП – в 30 раз [299].Фиброз печени отражает темпы прогрессирования заболевания печени [36;59].

Основные направления антифибротической терапии включают в себяустранение этиологического фактора или прерывание патогенетической цепи вслучаях неустановленной этиологии хронического заболевания печени [80; 177;216; 231].Устранение этиологического фактора ФП является основным направлениемв лечении хронических заболеваний печени и наиболее оправдано приминимальных гистологических изменениях, когда существуют благоприятные25условия для предотвращения прогрессирования фиброзных изменений [34; 211;98].При ВСГ конечной целью ПВТ является улучшение прогноза, повышениевыживаемости и качества жизни пациентов даже при наличии ЦП [34].К настоящему времени, с момента лечения ХГС препаратами интерферона,накоплена значительная доказательная база обратимости ФП у больных ВГСпосле успешной ИФН-терапии.

Отмечалось улучшение эластографических иморфологическихпоказателейпечени,прекращалосьдальнейшеепрогрессирование ФП, и заметно сокращался риск развития осложнений [276; 76;182; 2; 18; 71; 128; 136; 190; 261; 277; 10]. Улучшение гистологическихпоказателей печени при достижении УВО отмечалось и у пациентов послетрансплантации печени [110; 132].В 2014 году Moon и соавт. в проспективном исследовании, целью которогобыла оценка долгосрочной перспективы развития ЦП у пациентов с ХГС исходнобез ЦП и ГЦК, у пациентов исходно с ЦП при устойчивом вирусологическомответе УВО(+) и при отсутствии устойчивого вирусологического ответа УВО(-)на фоне ИНФ-терапии. В исследование вошло 463 пациента с ХГС.

В 10,9%случаев ЦП развился среди пациентов при УВО(-), в 1,8% случаев средипациентов с УВО(+) (р = 0,001), медиана лет наблюдения составила 36,1 месяц. У12 пациентов (2,5%) развилась ГЦК, при этом 6 пациентов на старте ПВТ неимели ЦП. В 5,5% случаев ГЦК развилась у пациентов с ЦП при УВО(-) и в 1,0%случаев с УВО(+) (р = 0,005), медиана лет составила 46,7 месяцев [244].По данным многих авторов, регресс ФП и уменьшение риска развитияосложнений наблюдалось и у пациентов, не достигших УВО в ходе ПВТ,основанной на интерферонах [257, 258, 18, 36]. Hsu и соавт. в 2015 г. провелисистематизированный обзор, целью которого было оценка влияния ИНФ-терапиина развитие и контроль ГЦК у пациентов с ХГС. В обзор вошло 11рандомизированных контролируемых исследований. По результатам обзораавторы сделали вывод, что у пациентов с ХГС, получившие терапию Пег-ИНФ-α,26даже на стадии цирроза печени, частота развития ГЦК, период наблюдения 5 лет,была ниже, чем в контрольной группе (р = 0,007) [200].Однако имеются результаты исследований, не доказавшие влияние ИНФ-αна регресс фиброза печени [223; 152; 112] или показавшие его прогрессирование упациентов, не достигших УВО [188; 125; 289].

Так, в одной из первых работвыполненной Goodman и соавт., путем морфометрии было продемонстрированопрогрессирование ФП у пациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на 24недельное лечение Пег-ИНФ-α+РБВ, через 2 года в 61% случаев и в 80% случаевчерез 4 года. Среди пациентов с рецидивом, получавших ПВТ в течение 48недель, прогрессирование ФП отмечалось в 48% случаев через 36 недель [188]. Висследовании Baran и соавт. путем парной биопсии печени было показанопрогрессирование ФП у пациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на ПВТ,основанной на интерферонах по сравнению с пациентами ХГС (генотип 1) приестественном течении (р = 0,018) [125].В одной из последних работ, направленной на оценку динамики ФП упациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на ИНФ-терапии, была работаTamaki и соавт.