Диссертация (Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа), страница 2

До настоящего времени никто в мире не изучалвлияние группы крови, сочетаний группы крови с генотипами гена ИЛ-28В наэффективность ПВТ, основанной на интерферонах и динамику фиброза печени.Гипотеза: группа крови системы АВО, генотип ИЛ-28В и их сочетаниямогут прогнозировать эффективность ПВТ на основе Пег-ИНФ-альфа-2 идинамику фиброза печени у пациентов с ХГС (генотип 1).Цель исследования: определить прогностическую значимость группыкрови системы АВО, генотипа интерлейкина-28В и их сочетаний для оценкиэффективности ПВТ на основе Пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброзапечени при ХГС (генотип 1).Задачи исследования:1.

Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ28В и их сочетаний для оценки эффективности ПВТ с применением Пег-ИНФ-α-2в комбинации с рибавирином при ХГС (генотип 1).2. Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ28В и их сочетаний для оценки динамики фиброза печени на фоне ПВТ сприменением Пег-ИНФ-α-2 в комбинации с рибавирином при ХГС (генотип 1).3.

Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ28В и их сочетаний для оценки динамики фиброза печени при естественномтечении ХГС (генотип 1).Научная новизна1.Впервые в мире изучено влияние группы крови, сочетаний группыкрови и генотипа ИЛ-28В на эффективность ПВТ ХГС (генотип 1) на основе ПегИНФ-α-2 и динамику фиброза печени.2.Впервые в мире установлена прогностическая значимость группыкрови, сочетаний группы крови и генотипа ИЛ-28В для эффективностидвухкомпонентнойПВТ(патент№2578030).Наибольшуювероятностьдостижения УВО прогнозирует группа крови В(III), сочетание генотипа СС/ТТ игруппы крови О(I), СТ/ТТ и группы крови A(II), СТ/ТТ, СТ/TG и группы кровиB(III).

Наименьшую вероятность достижения УВО прогнозирует группа крови7А(II), сочетание генотипов СТ/ТТ, СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) с группой крови О(I) исочетание генотипов СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) с группой крови А(II).3.Впервые в мире установлена прогностическая значимость группыкрови, сочетаний группы крови и генотипа ИЛ-28В для динамики фиброза печениу пациентов с ХГС (генотип 1) при двухкомпонентной ПВТ (патент №2623151).Наибольшую вероятность прогрессирования фиброза печени прогнозирует группакрови А(II), сочетание генотипов СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) с группой крови А(II).Наибольшуювероятностьотсутствияпрогрессированияфиброзапеченипрогнозирует группа крови О(I), B(III), сочетание генотипов СС/ТТ, СТ/ТТ сгруппой крови А(II).4.Впервые показано, что при естественном течении ХГС (генотип 1)наибольшую вероятность прогрессирования фиброза печени прогнозируетсочетание генотипа СТ/ТТ с группой крови О(I).Практическая значимость:1.Для прогнозирования эффективности ПВТ ХГС (генотип 1) сприменением Пег-ИНФ-α-2 и рибавирина на этапе планирования определеныведущие сочетания группы крови и генотипа ИЛ-28В.2.Установленная закономерность относительно роли группы крови,генотипа ИЛ-28В и их сочетаний для динамики фиброза печени, позволит наэтапепланированиятерапиивыделитьпациентовсвысокимрискомпрогрессирования фиброза печени на фоне интерфероновых схем, которыедолжны стать приоритетной группой для назначения безинтерфероновой терапии.3.Разработанныеспособыпрогнозированияэффективностидвухкомпонентной ПВТ (патент №2578030) и динамики фиброза печени (патент№2623151) являются определенным этапом в развитии персонифицированногоподхода к терапии и преоритизации пациентов для назначения различных схемПВТ.Положения, выносимые на защиту:1.Группа крови, сочетание группы крови и генотипа ИЛ-28В попрогностической значимости вирусологического ответа двухкомпонентной ПВТ8у пациентов с ХГС (генотип 1) превосходят другие известные предикторы.Наиболее высокую вероятность ответа на терапию прогнозирует группа кровиB(III), сочетание генотипа СС/ТТ и группы крови О(I), СТ/ТТ и группы кровиA(II), CТ/ТТ, СТ/TG и группы крови B(III).

Наиболее низкую вероятностьвирусологического ответа прогнозирует группа крови А(II), сочетание генотиповСТ/TT, СТ/TG, ТТ/ТТ (ТG, GG) с группой крови О(I), генотипов CТ/TG, ТТ/ТТ(TG, GG) с группой крови A(II).2. Группа крови, генотип ИЛ-28В и их сочетания имеют прогностическоезначение для динамики фиброза печени у пациентов с ХГС (генотип 1) ввозрастномдиапазоне33,0-43,0летпридвухкомпонентнойПВТ.Прогрессирование фиброза печени достоверно чаще наблюдается у пациентов сгруппой крови А(II), генотипами СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) и их сочетаниями.Отсутствие прогрессирования фиброза печени достоверно чаще у пациентов сгруппой крови О(I), В(III), при сочетании генотипов СС/ТТ, СТ/ТТ с группойкрови А(II).3.

При естественном течении ХГС (генотип 1) у пациентов в возрастномдиапазоне 30,0-42,0 лет сочетание генотипа СТ/ТТ с группой крови О(I),прогнозирует вероятность прогрессирования фиброза печени.Внедрение в практикуРезультатыисследованиягепатологическогоучрежденияотделения«ГлавныйвнедренывФедеральногоклиническийпрактическуюгосударственноговоенныйгоспиталь»работуказенного(ФГКУГКВГ,г. Голицыно) и Центра изучения печени Медицинского института Федеральногогосударственногоавтономногообразовательногоучреждениявысшегообразования «Российский университет дружбы народов» (ЦИП МИ ФГАОУ ВОРУДН, г. Москва).Апробация работы проведена на заседании кафедры госпитальной терапиискурсамиэндокринологии,гематологиииклиническойлабораторнойдиагностики ФГАОУ ВО МИ РУДН 22.11.2017.

Материалы диссертациидоложенынавнутриведомственнойконференции«Актуальныевопросы9инфекционной патологии» (ФГКУ ГКВГ, 2014 г., 2016 г.), научно-практическойконференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Казахстан, г.Талдыкорган, 2016 г.), VI Всероссийской научно-практической конференции«Современные аспекты гематологии и гепатологии» (Москва, 2016 г.), 25-th AsianPacific Association for the Study of the Liver (APASL 2016) (Япония, г. Токио,2016 г.).Личный вклад автораКлиническиеисследования,анализиинтерпретацияполученныхрезультатов автором проведены самостоятельно. Полученные в ходе работырезультаты автор внедрил в клиническую практику.

Все научные результаты,представленные в работе, получены автором лично. Помощь в математикостатистическойобработкеданныхоказанак. м. н.,доцентомкафедрымедицинской статистики и информатики РМАПО Липатовой Е. Л., полученныерезультаты были включены в научные публикации.Объем и структура диссертацииДиссертация написана на русском языке, изложена на 140 страницахкомпьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главсобственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практическихрекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 108отечественных и 201 зарубежных источников.

Работа иллюстрирована 24рисунками и 37 таблицами.10Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Хронический гепатит С: распространенность, проблемаВ 1989 году группой исследователей во главе с М. Houghton впервые былидентифицирован ВГС [141], и несмотря, что ВГС был открыт лишь в концепрошлого века, он стремительно распространяется и ежегодно регистрируется 3–4миллиона новых случаев [193; 230; 270].В настоящее время инфекция, вызванная ВГС, является одной из ведущихпричин хронической патологии печени во всем мире.

По мнению экспертовВсемирной организации здравоохранения (ВОЗ), гепатит С является одним изтрех наиболее социально значимых инфекционных заболеваний [148]. В миреВГС инфицировано около 170 миллионов человек, что составляет приблизительно3% населения Земли [218; 150; 192; 299].В России, по оценочным данным референс-центра по вирусным гепатитамЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (2013), больных с ХГС насчитываетсяот 3,5 до 4,7 млн человек [101; 105; 70]. С 1999 года заболеваемость ХГС в Россиипочти утроилась – с 12,9 случаев до 36,2 на 100 тысяч населения. Прогнозируетсядальнейший рост инфицированных лиц: в 2013 году зарегистрировано 56 146новых случаев ХГС, в 2014 г.

– 57 197, в 2015 г. – 55 491 [160] и увеличениесмертности от осложнений ХГС [61; 193]. Так, в 1990 году в структуре основныхпричин смерти, рак печени был на 24-м месте, в 2010 году переместился на 16-еместо. Главной причиной рака печени является масштабное распространениевирусных гепатитов. В 75–80% случаев ГЦК этиологическим фактором являютсягепатотропные вирусы и среди них в 20–35% случаев – ВГС [108; 83].Неблагоприятные исходы на фоне ХГС обуславливают и экономическое бремяэтого заболевания, так как увеличивается рост медицинских расходов ипроизводственных потерь [106; 63]. В 2015 году в России проведено исследованиепо оценке экономического бремени ХГС. В ходе расчетов было получено, что в2013 году экономическое бремя ХГС составило 29 млрд рублей.

На прямыемедицинские издержки было израсходовано 12,65 млрд руб., на прямые11немедицинские издержки – 290,2 млн руб., на производственные потери – 116,2млн руб., на косвенные издержки, обусловленные преждевременной смертностьюв результате развития ХГС, израсходовано 12685,0 млн руб. [63].1.2. Противовирусная терапия хронического гепатита С:основные этапыВ 1957 г.

двумя английскими учёными А. Айзексом и Д. Линденманном приисследовании интерференции вирусов был открыт Интерферон, которыйотносится к низкомолекулярным пептидам и представлен практически во всехклетках организма [201].В природе известно более 20 интерферонов, различающихся друг от другапо структуре и биологическим свойствам. Интерфероны представлены в виде трехосновных классов, каждый класс, объединяет белки одного типа (I, II, III) [96;265]. Тип интерферона определяется видом, связывающего их рецептора.Интерферон I типа представлен ИНФ-α, бета, омега, ипсилон, каппа и тау. ИНФ-αэкспрессируется в различных типах клеток, но наиболее активно в клетках белойкрови, в частности β-лимфоцитах. К интерферону II типа относится толькоинтерферонгамма,которыйпродуцируетсявосновномЕ-клеткамииТ-лимфоцитами. К интерферонам III типа относятся интерфероны лямбда.