Диссертация (Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа), страница 8

Так, например, у лиц с группойкрови О(I) повышен риск развития цирроза печени [89], лица с группой кровиА(II) чаще подвержены воспалительным и вирусным заболеваниям [99; 41; 29].Предполагается наличие антигенной мимикрии микробов (вирусов) под тканихозяина, в результате чего развивается иммунная реакция против собственныхантигенов с одной стороны и в то же время утрачивается способность иммуннойреакции по отношению к возбудителю [21].В литературе представлены работы, которые изучали взаимосвязь междугруппами крови и заболеваемостью вирусными гепатитами. Так лица, имеющиегруппу крови А(II) чаще болеют вирусными гепатитами, а лица с группой кровиО(I), В(III) более устойчивы к вирусным гепатитам [9; 41; 20; 87].

Такоераспределение объясняется тем, что при группе крови А(II), значительно чащевстречаются слабые продуценты интерферона, чем при других группа крови [23].Возможно, относительный дефицит интерферона у лиц, с группой крови А(II),обусловливает у них меньшую устойчивость к опухолевым и вируснымзаболеваниям и определяет тип их иммунного ответа. Установлена связь между36группой крови и тяжестью болезни при вирусных гепатитах: легкая форма чащеотмечается при группе крови В(III), средней тяжести – при группе крови О(I) иА(II) и тяжелая форма – при группе крови AB(IV) [92]. В работе Давыдовой Л.Была показана разница в больных ХГС в зависимости от народностей.

Срединеякутов ХГС ассоциировался с группой крови А(II) [20]. Частота группы кровиВ(III) как у якутов, так и неякутов была существенно ниже и имелаотрицательную корреляцию с ХГС. В связи с этим, наличие у представителейразных рас, в том числе у якутов, группы крови В(III) отнесена к протекторнымфакторам, сопровождающим или, возможно, формирующим устойчивость кзаражению вирусными гепатитами. В работе Давыдовой Л. В ходе изученияраспределения групп крови АВО среди пациентов с гепатитом С, осложненнымциррозом печени, было выявлено, что у якутов прослеживалась связь с группойкрови А(II) [20].

Первые указания на возможную ассоциацию вирусного гепатитас группой крови А(II) приведены в монографии Бочкова Н. [9]. Лица с группойкрови А(II) вероятнее всего менее устойчивы к воздействию микроорганизмов,которые содержат в своей структуре группоспецифические полисахариды А и В.Изогемагглютинины β, содержащиеся в сыворотке крови лиц с группой кровиА(II), менее активны по сравнению с изогемагглютининами α, в сыворотке кровиу лиц с группой крови О(I) и В(III). Патоген, который несет А-подобнуюсубстанцию, не встречает должного сопротивления в организме лиц с группойкровиА(II)всилухимическогосродствасубстратаиотсутствиясоответствующих антител. Патоген, несущий В-подобную субстанцию, невстречает должного сопротивления в организме лиц с группой крови А(II) в видунизкой активности изогемагглютининов β.

При изучении иммунного ответа убольных с хроническим активным гепатитом вирусной этиологии выявлено, чтонаиболее выраженные нарушения иммунного ответа были у пациентов с группойкрови А(II), наименее выраженные нарушения иммунного ответа были упациентов с группой крови О(I) [72]. Среди ВИЧ-инфицированных преобладаютлица с группой крови О(I) [41; 227; 81], сочетанное носительство ВИЧ-инфекциии ВГС чаще обнаруживается у лиц с группой крови O(I) и улиц с группой крови37В(III). Карслян Л. Было проведено исследование, направленное на изучениеметаболизма у представителей разных групп крови при ВГС и ВГВ при сравнениисо здоровыми лицами. В результате были выявлены особенности метаболизма вразных группах крови при ВГС. Так при ВГС у лиц с группой крови О(I) вышеактивность трансаминаз, уровень креатинина и снижены показатели альфа-1 иальфа-2 глобулинов, с группой крови А(II) достоверно ниже уровень альфа-2глобулинов, выше активность трансаминаз, с группой крови В(III) отмечалосьснижение альбумина, повышение уровня общего белка (р < 0,001) и креатинина(р < 0,001), снижение а-1 глобулинов (р < 0,05), с группой крови АВ(IV) былиповышены показатели трансаминаз, показатели холестаза [41].Работ по изучению ассоциации между группой крови системы АВО идинамикой фиброза печени у пациентов с ХГС в литературе представлено внебольшом количестве [274; 119].

Все работы проведены при естественномтечении ХГС. В частности в 2006 году французскими исследователями ArmellePoujol-Robert и соавт. была выполнена биопсия печени 346 пациентам с ХГС сцелью оценки фиброза печени в зависимости от группы крови по системе АВО.Пациенты с группой крови не-О(I) в зависимости от стадий ФП распределилисьследующим образом: 40% составили пациенты с F-0, 55% с F-1, 62% c F-2, 71% cF-3 и 73% c F-4. В однофакторном анализе ОШ усиления выраженности ФП приналичии группы крови не-О(I) составило 1,8 (95%-й ДИ 1,2–2,8; р < 0,004). Вмногофакторном анализе с увеличением выраженности ФП были связаны: пол(р = 0,001),возрастприинфицировании(р < 0,0001),продолжительностьинфекции (p < 0,0001), употребление алкоголя (р < 0,02). Однако присутствиегруппы крови не-О(I), независимо от перечисленных выше факторов, повышалоОШ на усиление выраженности ФП в 1,8 (95%-й ДИ 1,0–2,9; р < 0,04).

Порезультатам исследования был сделан вывод, что группа крови не-О(I) являетсянезависимым генетическим фактором риска для прогрессирования ФП при ХГС.Основной механизм прогрессирования ФП при этом был рассмотрен механизмгенетического риска венозного тромбоза у пациентов с не-О(I) группой крови приХГС в результате распространенности у них полиморфизма гена V фактора38Лейдена [119]. Схожие результаты были получены и в исследовании Shavakhi исоавт. (2012) [274].Таким образом, согласно литературным данным изучению взаимосвязивирусных гепатитов, в частности ВГС, с группой крови системы АВО былоуделено достаточно много внимания. Практически во всех представленныхработах было получено, что среди пациентов с ВГС превалируют лица с группойкрови A(II), а у лиц с группой крови В(III) ВГС встречается значительно реже, темсамым отнесли группу крови В(III) к протективному фактору.

При оценкевзаимосвязи группы крови с динамикой фиброза печени при ХГС в основномработы представлены при естественном течении ХГС, где отсутствие антигена О,рассматривается как фактор прогрессирования фиброза печени. Работ поизучению групп крови при ПВТ ХГС, основанной на интерферонах в литературене представлено.РЕЗЮМЕАнализ научной литературы свидетельствует о том, что ВГС сохраняетсвою актуальность в связи с распространенностью, прогнозом дальнейшего ростаинфицированных лиц, развитием осложнений, высоким процентом летальныхисходов и экономическим бременем, которое он накладывает на общество.Основными задачами, стоящими перед ПВТ, является элиминация ВГС ирегресс ФП.Излечение наиболее трудной категории больных ХГС (генотип 1) с 2001 до2011 года достигалось при помощи длительных курсов (24–48 недель) Пег-ИФНα2 в сочетании с рибавирином, при которых частота УВО не превышала 50%.

Неоднозначным оказался и вопрос регресса ФП в ходе ПВТ, основанной наинтерферонах.Одним из перспективных направлений в развитии медицинской науки,является прогнозирование эффективности лечения и течение заболевания [25].Прогнозирование эффективности ПВТ и динамики ФП у пациентов с ХГС неявляется исключением.39На протяжении всего времени лечения ХГС (генотип 1) интерферонамивелся поиск благоприятных прогностических факторов, учет которых мог быобеспечить максимальную вероятность достижения УВО. В результате быливыделены факторы вируса и факторы хозяина, влияющие на эффективность ПВТ.Учет немодифицированных и коррекция модифицированных факторов позволилиу отдельной категории пациентов ХГС (генотип 1) увеличить частоту УВО до75%.

Среди всех предикторов – генетический предиктор в виде полиморфизмагена ИЛ-28В стал наиболее значимым в прогнозировании ПВТ, основанной наинтерферонах. Но процент в популяции его очень низкий, до 10%, а в последнеевремя появились работы, которые показывают, что его индивидуальнаяпрогностическая способность на старте ПВТ модифицируется таким факторомкак БВО.

В отношении прогнозирования динамики фиброза печени в литературе восновном рассматриваются исследования, проводимые при естественном теченииХГС, вопрос прогнозирования динамики фиброза печени на фоне ПВТ,основанной на интерферонах, практически не рассматривается, встречаются лишьединичные исследования в этом направлении, и при этом обсуждаетсяполиморфизм гена ИЛ-28В.Сегодня оптимальным методом ПВТ ХГС (генотип 1) считается лечениеПППД,носопровождаетсяновымипроблемами,которыесвязанысвозникновением к ним резистентности, с их несовместимостью со многимилекарствамидоступностьюдлясопутствующихоригинальныхзаболеваний,препаратов,снесдомалойконцаэкономическойисключённымповышением риска канцерогенеза на фоне их применения [128; 248].В этой связи, препараты интерферонового ряда продолжают сохранять своюактуальность как для лечения первичных пациентов с ХГС (генотип 1), так и дляповторной терапии, учитывая их финансовую доступность, возможностьпреодоления с их помощью лекарственной устойчивости к ПППД [250; 142], ихканцеропревентивные свойства [200].Учитывая, прогностическую значимость полиморфизма гена ИЛ-28В дляэффективности ПВТ, основанной на интерферонах при ХГС (генотип 1) и40единичные исследования влияния данного фактора на динамику фиброза печенина фоне ИНФ-терапии, поиск других, возможно генетических предикторов,которые могли бы усилить прогностическую ценность гена ИЛ-28В на стартеИНФ-терапии, актуален.

Таким новым генетическим предиктором может статьгруппа крови системы АВО. Ген вещества Н, предшественника антигенов А и Вгруппы крови системы АВО, и ген ИЛ-28В находятся на 19 хромосоме человека,гены АВО и все гены ИНФ-α расположены на 9 хромосоме человека, рецепторыИНФ-лямбда3, ИНФ-α, антигенов системы АВО и Н в большом количествеэкспрессируются на β-лимфоцитах. При таком расположении генов естьвероятность их взаимного влияния и перекрестной индукции, что в конечномитоге может отразиться на вирусологическом ответе в ходе ПВТ, основанной наинтерферонах и динамике фиброза печени.41Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯВ исследование включено 293 пациента с ХГС (генотип 1).

Пациентынаблюдались в гепатологическом отделении ФГКУ «Главный клиническийвоенный госпиталь» (начальник госпиталя д. м. н. Кичин В. В.) и Центре изученияпечени МИ РУДН (директор центра д. м. н., профессор Огурцов П. П.) в период с2013 года по 2017 год. Пациенты были информированы о целях и задачахисследования, на проведение необходимых диагностических исследований отвсех пациентов было получено письменное информированное согласие.2.1. Критерии формирования групп пациентовВ исследование вошло 293 пациента с ХГС (генотип 1). Мужчин было 204(69,6%), женщин 89 (30,4%).