Диссертация (Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа)

Федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования «Российский университет дружбы народов»На правах рукописиКУХАРЕВА Елена ИвановнаПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ГРУППЫ КРОВИ И ГЕНОТИПАИНТЕРЛЕЙКИНА-28В ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ НАОСНОВЕ ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-АЛЬФА-2 И ДИНАМИКИ ФИБРОЗАПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С 1 ГЕНОТИПА14.01.04 – Внутренние болезниДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорОгурцов Павел ПетровичМосква – 20182ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ .....................................................................................................................

3Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 101.1. Хронический гепатит С: распространенность, проблема ......................... 101.2. Противовирусная терапия хронического гепатита С: основные этапы .. 111.3. Предикторы эффективности противовирусной терапии, основанной наинтерферонах ........................................................................................................ 171.4. Современные представления о динамике фиброза печени прихроническом гепатите С ......................................................................................

241.5. Современные представления о взаимосвязи группы крови системы АВОс вирусными гепатитами, фиброзом печени ..................................................... 31Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................. 412.1. Критерии формирования групп пациентов ................................................ 412.2. Методы обследования пациентов ................................................................ 432.3. Статистическая обработка результатов ......................................................

45Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ......................................................... 473.1. Изучение основных показателей в общей группе пациентов................... 473.1.1.Изучение клинико-лабораторных показателей ..................................................... 473.1.2. Изучение основных показателей в зависимости от группы крови ..................... 483.1.3.

Изучение основных показателей в зависимости от генотипа генаинтерлейкина-28В…………………………………………..............................................513.1.4. Структура сочетаний генотипа интерлейкина-28В и группы крови .................. 523.2. Результаты исследования для первой группы наблюдения ...................... 533.2.1. Исходная характеристика пациентов .................................................................... 533.2.2.

Анализ вирусологического ответа ......................................................................... 543.3. Результаты исследования для второй группы наблюдения ...................... 753.3.1. Сравнительная характеристика пациентов второй группы наблюдения ........... 753.3.2. Анализ динамики фиброза печени в группах наблюдения ................................. 763.3.3.

Анализ прогноза вероятности отрицательной динамики фиброза печени ........ 82Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ............................ 91ЗАКЛЮЧЕНИЕ ......................................................................................................... 109Выводы ................................................................................................................ 109Практические рекомендации.............................................................................

110СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ....................... 113СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................................... 1153ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияВирус гепатита С (ВГС) продолжает сохранять глобальную медикосоциальную значимость в связи с распространенностью, высокой частотойразвития осложнений и летальных исходов при обусловленных им заболеванияхпечени,накладываянаобществозначительноеэпидемиологическоеиэкономическое бремя [218; 230; 193; 299; 63; 77].Основными задачами, стоящими перед противовирусной терапией (ПВТ)являются элиминация ВГС и регресс фиброза печени (ФП).В Российской Федерации (РФ) наиболее распространенным генотипом ВГСявляется генотип 1, самый трудный к излечению ПВТ с применениемпегилированногоинтерферона-альфа-2ирибавирина(Пег-ИФН-α-2+РБВ).Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) при хроническом гепатитеС генотипа 1 (ХГС (генотип 1)) на указанную терапию не превышает 40–50% инередко сопровождается серьёзными побочными эффектами [284; 240; 241].С2013годадлялеченияХГС(генотип1)сталиприменятьсябезинтерфероновые схемы терапии полностью на основе препаратов прямогопротивовирусного действия (ПППД), спектр которых включает ингибиторыпротеазы и полимеразы ВГС-NS3/4А, NS5A и NS5B.

Эффективность препаратовпри первичном лечении достигла 89–97%, при повторном – до 79% [220; 221;173;174; 281]. Применение безинтерфероновых препаратов на сегодня считаетсяоптимальнымметодомПВТ[168;158].ОднакоприменениеПППДсопровождается новыми проблемами, которые связаны главным образом свозникновением к ним резистентности, с их несовместимостью со многимилекарствамидлясопутствующихзаболеваний,смалойэкономическойдоступностью оригинальных препаратов [252; 180; 173; 174], с не до концаисключённым повышением риска канцерогенеза на фоне их применения,возможным нарушением иммунологического контроля за неопластическимипроцессами в печени [144; 264].4В этой связи препараты интерферонового ряда продолжают сохранять своюактуальность как для лечения первичных пациентов с ХГС (генотип 1), так и дляповторной терапии, учитывая их относительную финансовую доступность ивозможность преодоления с их помощью лекарственной устойчивости к ПППД[250; 142], их канцеропревентивные свойства [200].

Важным недостаткоминтерфероновых схем терапии является невозможность выделить до началатерапии ту половину пациентов, которые ответят на лечение.Результаты влияния интерферонов на динамику фиброза печени оказалисьпротиворечивыми. По данным одних авторов, на фоне лечения хроническогогепатита С (ХГС) интерферонами отмечается регресс ФП, вне зависимости отУВО [259; 36], по данным других работ, регресса ФП или не происходит [152;112],илиотмечаетсяегопрогрессирование,вплотьдоразвитиягепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [188; 125; 289].В РФ для лечения ХГС (генотип 1) рекомендовано применять какинтерферон-содержащиесхемы,включаядвухкомпонентную,такибезинтерфероновые схемы ПВТ [75].Такимобразом,учитывая,чтопрепаратыинтерфероновогорядапродолжают сохранять свою актуальность в терапии ХГС, с одной стороны –разработка простых и надежных критериев выделения пациентов с высокойвероятностью ответа на интерферонотерапию (ИНФ-терапия), и с другой стороны–определениепредикторовнеблагоприятноговоздействиянафиброзообразование в печени, является актуальной научно-практической задачей.Степень разработанности темы.

С момента внедрения в клиническуюпрактику интерферонов для лечения ХГС (генотип 1), большое внимание былоуделено изучению факторов, оказывающих влияние на эффективность терапии. Врезультате было выполнено много исследований в этом направлении [171; 266; 3;4; 172; 240; 16; 118]. В качестве предикторов изучались факторы «хозяина» ифакторы вируса. С 2009 года, после первой публикации о значении полиморфизмагена интерлейкина-28В (ИЛ-28В) в достижении УВО на фоне лечения Пег-ИФНα-2+РБВ у пациентов ХГС (генотип 1) [181; 291], данный генетический фактор5стал считаться одним из основных предикторов эффективности ПВТ, основаннойна интерферонах.

Однако частота генотипа С/С гена ИЛ-28В, позволяющегопрогнозировать высокую вероятность эффективности ИНФ-терапии [181; 290;189; 232; 143], не высока, а последние работы, показавшие его модификациюбыстрым вирусологическим ответом (БВО) [118], снижают его ценность на стартетерапии.Что касается изучения прогноза динамики ФП, то практически всеисследования были выполнены при естественном течении ХГС [59; 60; 208; 85;210], при этом, во многих работах в качестве предиктора изучался полиморфизмгена ИЛ-28В, но результаты были получены неоднозначные [235; 45; 10; 133;209].

Вопрос прогнозирования ФП у пациентов с ХГС (генотип 1) на фоне ИНФтерапии в литературе практически не рассматривается, встречаются лишьединичныеисследованиявэтомнаправлении,приэтомобсуждаетсяполиморфизм гена ИЛ-28В в сочетании с полиморфизмом гена неалкогольнойжировой болезни печени [289].Во многих работах с целью прогнозирования того или иного эффекта приразличной патологии применяется сочетание факторов [10; 16; 45; 118; 172; 289],а результаты мета-анализов последних лет обратили внимание на то, чторазличные сочетания факторов, включая генетические, имеют более значимуюпредсказательную способность того или иного эффекта, чем учет одного фактора.В последнее время в литературе встречаются работы, в которых показанаассоциация между группой крови системы АВО, инфицированностью вирусамигепатита и фиброзом печени при ХГС [274; 22].Учитывая, что ген вещества Н, предшественника антигенов А и В группыкрови системы АВО и ген ИЛ-28В (интерферона-лямбда3), находится на 19-йхромосоме человека, гены АВО и все гены интерферона-альфа (ИНФ-α)расположены на 9-й хромосоме человека, а рецепторы интерферона-лямбда3,ИНФ-α, антигенов системы АВО и Н в большом количестве экспрессируются наβ-лимфоцитах [181; 22; 28], есть вероятность взаимного влияния и перекрестнойиндукции генов, что в конечном итоге может отразиться на вирусологическом6ответе в ходе ИНФ-терапии.