Диссертация (1335925), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Приоткрытии интерфероны III были отнесены к интерлейкинам и представлены какИЛ-29 (теперь ИФН-лямбда1), ИЛ-28A (теперь ИФН-лямбда2) и ИЛ-28B (теперьИФН-лямбда3). Позднее была открыта четвертая форма – ИФН-лямбда4, котораяявляется результатом сдвига рамки считывания в гене и экспрессируется внебольшом количестве.ГеномнаяструктураИФН-лямбданааминокислотномуровнефункционально более связана с ИФН-α, а структурно ближе к семействуинтерлейкина-10.
Рецептор ИНФ-λ3 состоит из α-цепи интерлейкин-28 рецептора(ИЛ-28RA) и из β-цепи интерлейкин-10 рецептора (ИЛ-10RB) [236].Все ИФН-λ как ИФН-α обладают антивирусной, противоопухолевой ииммуномодулирующей активностью. Несмотря на то, что ИНФ-α и ИНФ-λ12связываются с различными рецепторами, они запускают один и тот же каскадреакций фосфорилирования Jak-STAT и в конечном итоге модулируютактивность одной и той же группы ИНФ-стимулируемых генов (ISGS), чтоприводит к сходному ответу клеток [187].
ИНФ-λ в отличие от ИНФ-αиндуцируются ограниченным типом клеток. Экспрессия ИФН-λ определяется вклетках крови человека, эпителиальных клетках, гепатоцитах. Самый высокийуровень экспрессии рецептора ИНФ-λ3 из иммунных клеток имеют β-лимфоциты.ИФН-α оказывает положительный регуляторный эффект на экспрессию ИФН-λ.Экспрессия генов ИФН-λ главным образом индуцируется РНК-содержащимивирусами [120].Гены, кодирующие образование всех ИНФ I типа, находятся на 9-йхромосоме человека. Ген, кодирующий образование ИНФ II типа, локализуется на12-й хромосоме человека.
Ген, кодирующий образование ИНФ III типа,локализуется на 19-й хромосоме человека. Хотя спектр генов, которыеактивируют ИФН-λ и ИФН-α, различается, есть вероятность перекрёстнойиндукции некоторых генов обоими интерферонами [207].ИНФ-α характеризуется выраженной противовирусной активностью, ивнедрение препаратов ИНФ-α в клиническую практику в середине 80-х годов XXвека открыло эру в лечении хронических вирусных гепатитов [229].
ИНФ-α вклетке проникает в вирусные частицы, ингибирует микро рибонуклеиновуюкислоту (мРНК) и трансляцию вирусных белков и как результат – блокированиепроцессов сборки вирионов и их выхода из инфицированных клеток [170]. Посути, ИНФ-α локализует ВГС в гепатоците, тем самым предотвращаетинфицирование новых гепатоцитов.
Чтобы обеспечить обновление гепатоцитов,ИНФ-α необходимо применять длительно (24–48 недель) [178].Препараты ИНФ-α делятся на природные и рекомбинантные. К природнымИНФ-αотноситсялейкоцитарныйилимфобластоидный.Препаратырекомбинантного ИНФ-α нашли широкое применение в клинической практике[38].13С начала 90-х годов XX столетия и до 1998 года для лечения ХГСстандартом была монотерапия препаратами ИНФ-α по 9 млн МЕ в неделю втечение 48 недель, на фоне которой УВО был в 15–20% случаев [137].С 1999 года стандартной терапией ХГС стала комбинированная терапия,которая включала в себя ИНФ-α (по 3 млн МЕ 3 раза в неделю) и рибавирин по1000 мг в сутки при массе тела < 75 кг и 1200 мг в сутки при массе тела >75 кг. Нафоне данной терапии УВО достигался уже в среднем до 25–30% [259; 260].Рибавирин–этонуклеотидныйаналогсширокимспектромпротивовирусной активности, включая РНК-содержащие вирусы [251].
Рибавиринсокращает пул гуанозинтрифосфата путем ингибирования фермента инозинмонофосфат-дегидрогиназы, который является материалом для синтеза вируснойРНК, а путем подавления NS5B-полимеразы ВГС вызывает летальный мутагенез[105].Следующим шагом в эволюции ПВТ ХГС стало использование новойлекарственной формы интерферона альфа – Пег-ИНФ-α. В начале Пег-ИНФ-αприменялся в виде монотерапии. Частота УВО при этом составляла лишь 20–30%[228, 309], а с 2001 года стандартной ПВТ ХГС стала считаться комбинация ПегИНФ-α в сочетании с рибавирином, на фоне которой УВО стал достигаться у 40–50% пациентов с ХГС (генотип 1) [234; 175; 191; 240; 202; 287; 184; 164].В РФ в настоящее время зарегистрированы три Пег-интерферона, этоПегасис (Пег-ИФН-α2а, 40 кДа, Швейцария), ПегИнтрон (Пег-ИФН-α2b, 12 кДа,США) и Альгерон (ЦеПег-ИФН-α2b, 20 кДа, Россия).
Противовируснаяэффективность препаратов практически одинаковая, различаются они помолекулярной массе и особенностям фармакодинамики [30; 68].Лучше всего результаты ПВТ на фоне лечения Пег-ИНФα-2+РБВ былиполучены среди пациентов российской популяции как среди взрослого, так идетского населения.
Так, УВО при ХГС (генотип 1) среди взрослого населениясоставил 55,9–60,0% [46; 8; 37; 100], среди детей в возрасте от 3 до 17 летсоставил 73,7% [53].14В 2011 году в США, странах Евросоюза и в 2012–2013 гг. в РФ для леченияХГС (генотип 1) были зарегистрированы два ингибитора NS3/4А-протеазы, этотелапревир и боцепревир. Оба препарата были зарегистрированы в комбинации сПег-ИНФ-α+РБВ [154; 155; 204; 184; 307; 308; 127; 197; 198]. С появлениемингибитора NS3/4А-протеазы начинается новая эпоха в лечении ХГС (генотип 1).На фоне «тройной» терапии частота УВО у первичных пациентов с ХГС (генотип1) увеличилась до 79,0%, у пациентов с «нулевым» ответом до 41,0%, счастичным ответом до 61,0% и у пациентов с рецидивом до 86,0% [203; 233; 173].Однако на их фоне увеличилась стоимость ПВТ, частота нежелательных явлений,появилась сложность межлекарственных взаимодействий [295; 238; 124].Следующим эволюционным этапом в ПВТ стала терапия на основеингибитораNS3/4А-протеазы,симепревираинаосновенуклеотидногоингибитора NS5B-полимеразы, софосбувира.
Оба препарата для лечения ХГС(генотип 1) применяются в комбинации с Пег-ИНФ-α-2. Симепревир вкомбинации с Пег-ИНФ-α+РБВ продемонстрировал частоту достижения УВО до73,0% у пациентов при рецидиве, до 82,0% при частичном вирусологическомответе и в 31,0% у пациентов, ранее не ответивших на терапию [203]. Софосбувирв комбинации с Пег-ИНФ-α+РБВ увеличил частоту УВО до 90% при 12недельном применении у всех пациентов с ХГС (генотип 1), в том числе на стадиицирроза печени [219; 221; 212].Принципиально новым подходом к ПВТ стали схемы, предусматривающиеиспользование только ПППД, которые характеризуются высокой эффективностью(более 90%), хорошей переносимостью, снижением сроков терапии [281; 252;273].В настоящее время список ПППД, зарегистрированных и продолжающихсяизучаться, уже более двух десятков. Безинтерфероновые схемы лечения ХГС(генотип 1) имеют очевидные преимущества, а в некоторых клиническихситуациях могут быть безальтернативными [11; 12], но из-за высокой стоимости,особенностей межлекарственных взаимодействий [252; 174] не все группыпациентов могут их применить.15С началом применения ПППД встал вопрос о первичной неустойчивости ивыработки мутаций в ходе ПВТ.
Для всех ПППД выявляются резистентныеварианты [236; 164]. Так, исходная частота полиморфизма NS3/4А-HCV, Q80Kсоставляет 29,5% при субтипе 1а (Европа – 19%, США – 48%, РФ – 1–3%), 0,5%при субтипе 1b [302; 271; 224; 203]. Мутации резистентности, возникающие прилечении ХГС с применением одного из ингибиторов NS3/4А, перекрестны междусобой, поэтому после неудачного лечения одним из ингибиторов NS3/4А непозволяет использовать другой, о чем нужно постоянно помнить при выборесхемы ПВТ [13].
В настоящее время среди ингибиторов протеаз в РФ доступнысимепревир, асунапревир, паритапревир и отечественный препарат нарлапревир,усиленный ритонавиром [31]. Распространенность исходного полиморфизма генаNS5А в популяции до конца не изучена. По данным исследований, частотавстречаемости полиморфизма NS5A может составлять от 12,2 до 30% наивныхпациентов с генотипом 1b ВГС [145; 304]. В исследовании Yoshimi и соавт.показано, что у 30% пациентов с 1b ВГС встречался исходный полиморфизм NS5A,что снизило УВО до 44%. В отношении генотипа 1b ВГС были отмечены дваварианта, связанные с резистентностью (ВСР) к ингибиторам NS5A, это L31M иY93H, причем Y93H вызывает устойчивость ко всем на сегодня одобренным кприменению ингибиторам NS5A [304].
Из-за высокой селекции ВСР кингибиторам NS5A и длительное их персистирование, препятствует применениюпрепаратов этой группы в схемах ПППД-терапии первой линии [157].Варианты с первичной устойчивостью к ненуклеотидному ингибиторуNS5B-полимеразы (дасабувир) обнаруживаются в 0,2–3,1% случаев ХГC (генотип1).
Исключением является вариант C316N, который встречается только в штаммахВГС генотипа 1b и представляет собой вариант, с высокой частотой (10,9–35,6%),возникающей спонтанно. Одновременно возникшие варианты с устойчивостью кингибиторам NS5B и NS5A персистируют чаще, чем возникшие изолированно[214; 213].16Естественные ВСР к нуклеотидному ингибитору NS5B-полимеразы,софосбувиру не описаны и связано с повреждением репликативной способностиштаммов ВГС, содержащих вариант S282T [195; 286].Очень важным вопросом с началом применения ПППД стал вопрослекарственного взаимодействия, что может препятствовать их назначению присопутствующих заболеваниях, требующих обязательный прием препаратов, скоторыми ПППД могут быть несовместимы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
