Диссертация (Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа), страница 4

Одними из таких значимыхпрепаратов, являются антиаритмические, при совместном приеме которыхс софосбувиром могут развиться жизнеугрожающие нарушения ритма сердца.К сожалению,общийспектрнесовместимостиПППДисдругимилекарственными препаратами достаточно широк [252; 174].Несмотря на то, что эффективность терапии ПППД при лечении ХГС(генотип 1) достигается в 90% случаев и выше, все же остаются пациенты, укоторых терапия оказалась неэффективной.

В настоящее время четко неопределены схемы для перелечивания пациентов, которые не достигли УВО натерапии ПППД [250]. Рассматриваются варианты в виде увеличения повторногокурса, но в ряде работ была показана невысокая эффективность данной схемы[142], как альтернативу рассматривают смену классов ПППД, дополнение терапиирибавирином [162], и наконец, при устойчивости к нескольким группам ПППД –предлагается сочетать их с Пег-ИНФ-α [142].В РФ для лечения ХГС (генотип 1) в настоящее время с учетомзарегистрированных безинтерфероновых препаратов рекомендовано применятькак интерферон-содержащие схемы, так и безинтерфероновые схемы [31; 75].Таким образом, при быстром прогрессе в разработке противовирусныхпрепаратов для лечения ВГС появляются сопутствующие проблемы, которыесвязанныслекарственнымивзаимодействиямиималойдоступностьюпрепаратов.

Учитывая это, игнорировать другие направления, которые связанны соптимизацией терапии ХГС, бессмысленно. Одним из таких направленийявляется продолжение исследований в области прогнозирования эффективностиПВТ ХГС, основанной на интерферонах.171.3. Предикторы эффективности противовирусной терапии,основанной на интерферонахС момента внедрения двухкомпонентной ПВТ, представленной Пег-ИФН-αи рибавирином, в клиническую практику большое внимание было уделеноизучению факторов, оказывающих влияние на эффективность вирусологическогоответа. Основные такие факторы представлены в Таблице 1 [257; 191; 268; 171;215; 168; 255; 205; 154; 169; 52; 111; 50; 68].Таблица 1 – Факторы, влияющие на эффективность противовирусной терапиихронического гепатита С при лечении Пег-ИНФ-α и рибавириномФакторВероятность УВО вышеВероятность УВО нижеВозраст< 40 лет>40 летПолЖенскийМужскойРасаБелаяЧерная2/3¼< 400000 МЕ/мл> 400000 МЕ/млВысокаяНизкаяНетЕстьУровень тромбоцитов>150000 м3< 150000 м3Индекс массы тела МТ*< 30 кг/м2>30 кг/м2ИнсулинорезистентностьНетЕстьСтепень фиброза печениF0–F2 по MetavirF3–F4 по MetavirКо-инфекцияНетДаБВО**ДаНетИЛ-28B (rs12979860)С/Сне-С/ССниженПовышенНормаДефицитДаНетГенотип ВГСИсходная вирусная нагрузкаАктивность трансаминазСиндром перегрузки железаБелок IP-10Уровень витамина DПриверженность пациента клечениюПримечание: * – индекс массы тела; ** – быстрый вирусологический ответ.18Факторы со стороны вирусаНаиболее важным вирусным прогностическим фактором, определяющимвирусологический ответ, является генотип вируса ВГС.

Вирус гепатита С имеет 6основных генотипов, обозначаются они цифрами, от 1 до 6, однако естьспециалисты, которые указывают на существование не менее 11 генотипов ВГС[103; 54]. Каждый генотип имеет подтипы и квазивиды. При репликации ВГС вкаждом больном может находиться до несколько миллионов уникальныхквазивидов [107; 81]. На территории РФ в основном циркулирует 4 субтипа ВГС –это 1b, 3а, 2 и 1а. Генотип 1б считается самым распространенным в РФ [70; 105;61]. Эрадикация ВГС 1 генотипа достигается у 40–50% пациентов при 48недельном курсе ПВТ на основе Пег-ИНФ-α-2 [284; 240; 241; 151; 254; 234; 202].Не менее важное прогностическое значение в вирусологическом ответе приИНФ-терапии ХГС имеет исходная вирусная нагрузка (ВН) и ее динамика в ходеПВТ.

Высокая ВН (> 400000 МЕ/мл) достоверно ассоциируется с более низкойрезультативностью ПВТ ХГС (генотип 1), а низкая ВН (< 400000 МЕ/мл) с болеевысокой эффективностью ПВТ [191; 255; 17]. По результатам анализа динамикивируснойнагрузкивирусологическомбылответеразработан(Таблица2)алгоритм[152;ПВТ,240;294;основанный154].наБольшоепрогностическое значение в эффективности ПВТ на основе Пег-ИНФ-α отводитсяБВО. Ряд исследований показали высокие прогностические значения БВО дляэффективности ПВТ, основанной на интерферонах [176; 172; 64; 54].Факторы со стороны хозяинаКосновнымфакторам,способствующимэффективностиПВТсприменением Пег-ИНФ-α2+РБВ, по результатам многих работ относят молодойвозраст, женский пол [257], нормальная масса тела, отсутствие стеатоза печени иинсулинорезистентности (ИР) [123; 140; 129; 264; 300; 6; 275], не продвинутыестадии фиброза печени (F0-F2) [266], нормальный уровень витамина D [111],генотип СС/ТТ гена ИЛ-28В [181; 290; 285; 293; 42; 32; 94].

В последнее время кодному из факторов, способствующих эффективности ПВТ, основанной наинтерферонах относят пониженный уровень интерферон-g индуцированного19протеина (IP-10) [16]. Доказано, что при ХГС (генотип 1) на эффективность ИНФтерапии влияет этническая принадлежность. В работе Muir и соав. [246] былопоказано, что самая низкая частота УВО была у афроамериканцев. Самая высокаяэффективность терапии была у азиатской этнической группы [242].Таблица 2 – Тактика противовирусной терапии ПВТ Пег-ИФН-α+РБВ взависимости от вида вирусологического ответаВид ответа(Аббревиатура)Быстрый вирусологическийответ (БВО)Частичный раннийрирусологический ответ(чРВО)Полный раннийвирусологический ответ(пРВО)Медленныйвирусологический ответ(МВО)Частичныйвирусологический ответ илиотсутствие медленноговирусологического ответа(ЧВО) или отсутствие МВО«Нулевой» ответВирусологический«прорыв» (ВП)Характеристика ответаНСVRNA 15МЕ/мл через 4 неделиОтсутствие БВО, снижение уровняHCVRNA > 2 log10 от исходного через 12недель ПВТ, но ее уровень > 50 МЕ/млПродолжительностьлечения (недели)ВГС 2/3ВГС-112–16*24*Продолжение лечениядо 24 неделиОтсутствие БВО, через 12 недель ПВТуровень HCVRNA < 50 МЕ/мл2448чРВО с достижением авиремии(HCVRNA < 50 МЕ/мл) к 24-й неделелечения4872чРВО с отсутствием достиженияавиремии (HCVRNA < 50 МЕ/мл) к 24-йнеделе леченияСнижение HCVRNA < 1 log от исходногоуровня через 4 недели ПВТ и/илиснижение уровня HCVRNA < 2 logl0 отисходного через 12 недель ПВТПовторное обнаружение РНК HCV последостижения его неопределяемого уровняво время леченияНепосредственныйАвиремия (HCVRNA < 50 МЕ/мл) квирусологический ответмоменту завершения лечения(НВО)Вирусологический рецидив Повторное обнаружение РНК HCV через(ВР)24 недели после завершения леченияСтойкий вирусологический Авиремия (HCVRNA<50 МЕ/мл) черезответ (СВО)24 недели после завершения леченияДолгосрочныйАвиремия (HCVRNA < 50 МЕ/мл) черезвирусологический ответ>24 недель после завершения лечения(ДВО)Примечание: * – при исходной низкой вирусной нагрузке.Отмена леченияОтмена леченияОтмена леченияПовторное лечение20Выраженность ФП считается наиболее важным фактором прогноза ПВТ.Результаты многих исследований продемонстрировали, что у пациентов спродвинутыми стадиями ФП (F3–F4) эффективность ИНФ-терапии значительнониже [33; 156].Стеатоз печени, будь то следствием специфического действия вируса илипроявлением метаболического синдрома, способствует снижению эффективностиПВТ [147; 6; 91].

Коррекция метаболического синдрома может привести куменьшению тяжести стеатоза, а у пациентов с ХГС (генотип 1) – можетулучшить результаты противовирусной терапии [139; 282].В снижении эффективности ПВТ, основанной на интерферонах, большаяроль отводится ИР [97; 6].

Проведенный мета-анализ 17 исследований в 2011году, показал, что вне зависимости от генотипа ВГС без нарушениячувствительности к инсулину вероятность УВО была выше (ОШ 2,86; 95%-й ДИ1,97–4,16) [144]. В работе Хафисовой было доказано, что прием препаратов,улучшающих чувствительность к инсулину, в частности метформина, повышаетэффективность ПВТ при ХГС (генотип 1) с 44% до 68% [97].Интерлейкин-28В (интерферон-ламбда3 – ИФН-λ3) – прогностическийфакторэффективностипротивовируснойтерапии,основаннойнаинтерферонах. Самым значимым предиктором эффективности ПВТ ХГС(генотип 1) с применением Пег-ИНФ-α+РБВ считаются однонуклеотидныезамены rs12979860 и rs8099917, расположенные на 19-й хромосоме человекавблизи гена ИЛ-28В.

Гены кодируют интерфероны-λ3, которые регулируютиммунный ответ организма в ответ на вирус через продукцию цитокинов [181;290; 285; 293; 42; 82; 94]. ИФН-λ3 через внутриклеточный путь сигнализациирегулирует экспрессию стимулирующих интерферон генов, в результате чегосуммируется противовирусный эффект ИФН-α и ИФН-λ3 [236; 225]. Взависимости от нуклеотидов в локусах выделены аллели: С (цитозин), Т (тимин),G (гуанин), и соответствующие генотипы: для аллели rs12979860 –С/С, С/Т, Т/Т,для аллели rs8099917 – Т/Т, Т/G, G/G гена ИЛ-28В. Аллель C/С в локусеrs12979860 коррелирует со спонтанным клиренсом ВГС [290; 189; 239; 279; 280],21и с высокой эффективностью ПВТ при лечении интерфероном и рибавирином.Вероятность УВО при С/С генотипе составляет около 80% независимо от ВН,стадии ФП и этнической принадлежности [181; 290; 232]. Аллель С/С rs12979860является предиктором быстрого снижения ВН [290; 291].

Согласно результатаммногих исследований, генотип С/С гена ИЛ-28B имеет прогностическую ценностьв отношении УВО даже при отсутствии БВО [181; 143]. При однонуклеотиднойзамене в rs12979860 (цитозина на тимин) эффективность ПВТ снижалась до36,0%, а при двунуклеотидной замене до 26,0% [181]. Полиморфизм в rs8099917гена ИЛ-28В так же отражает УВО при ПВТ ХГС (генотип 1). При генотипе Т/Тотмечается высокая спонтанная элиминация вируса и высокая эффективностьПВТ, основанной на интерферонах. При данном генотипе УВО достигается в73,0% и выше. При одно- или двунуклеотидной замене в данном локусеэффективность ПВТ значительно снижается.