Диссертация (Эффективность лечения «тонкого» эндометрия при маточной форме бесплодия и невынашивании беременности), страница 5

Рядом авторов было показано,чтоналичиеименнотрехслойнойструктурыэндометриявпериод«имплантационного окна» по данным ультразвукового исследования являетсянаиболее важным маркером рецептивного эндометрия [24, 100].Принято, что оптимальная васкуляризации – это основная предпосылкадля адекватного функционирования эндометрия [117, 160]. В последние годыпроведены исследования, которые позволили определить тесную связь междузаболеваниями репродуктивной системы женщин и нарушениями процессовангиогенеза[53].Впоследнеевремяначалипубликоватьсяработы,показывающие взаимосвязь между выраженностью нарушений гемодинамики истепенью истончения М-эхо [89, 100, 117].

У женщин с исходной толщинойэндометрия менее 8 мм выявлено значимое уменьшение визуализации базальныхи спиральных артерий, а также высокорезистентный кровоток в сосудах матки[17, 22, 23, 89].1.2 Условия успешной имплантации эмбрионаИмплантация – это многоуровневый сложный процесс внедренияэмбриона в слизистую оболочку матки с участием большого числа клеточных игуморальных факторов, от успех которых зависит как от начального состоянияэндометрия, так и от качества самого эмбриона [33]. Рецептивность эндометрияобеспечиваютциклическиеизменениястероидныхгормонов,которыеопределяют успех имплантации бластоцисты [7, 80]. Вышеописанные изменения25происходят под действием гормонов, местных аутокринных и паракринныхфакторов, а также эмбриональных сигналов, что приводит к синхронизацииразвития эндометрия и эмбриона [97, 110].Имплантация, или прикрепление эмбриона к эндометрию, обычнопроисходит на 6-7 сутки после оплодотворения яйцеклетки.

Для успешногозавершения данного процесса должно быть выполнено множество условий.В первую очередь, эмбрион должен достичь определенной стадииразвития: бластоцисты. И только после того, как бластоциста покинет своюоболочку, она будет готова приступить к прикреплению [102, 173].Однако, имплантация пройдет успешно при условии, что бластоцистапопадет в полость матки в строго определенный период, когда эндометрий будетнаиболее восприимчивым – это так называемое «окно имплантации» [18, 102].Условия, регулирующие молекулярный уровень нидации бластоцисты вэпителий эндометрия с последующим внедрением в строму, на протяжениимногих лет были областью интересов ученых, занимающихся репродуктивнымивопросами [36, 53, 172].

Благополучное вынашивание беременности у женщинзависит от рецептивности эндометрия, совместимости тканей эмбриона и матери,наличия функциональнополноценногоэмбриона в стадии бластоцисты,трансформации эндометрия в децидуальную оболочку и обязательно от закладкиполноценной плаценты [7, 103].1.3 Факторы, определяющие рецептивность эндометрияГипопластичный эндометрий толщиной менее 5 мм может служитьведущейпричинойнарушенияимплантациивпрограммахЭКО[22].Этиологическим фактором «тонкого» эндометрия чаще всего являются синехии вполости матки, последней стадией которых является синдром Ашермана [57, 140].Спайкивполостиматкикакправилоформируютсяврезультатеинструментальных вмешательств в полость матки, чаще множественных, а такжеосложнившихся развитием хронического эндометрита. Формирование атрофии26эндометрияможет быть связанос наличием в анамнезе пренесеннойхимиотерапии [22, 45, 54].

Также эндометрий может не отвечать на гормональнуюстимуляцию в связи с наличием аномалий развития матки [39, 48]. К примеру, впрограммах с донорскими яйцеклетками у женщин с синдромом Шершевского –Тернера встречается резистентный эндометрий, не отвечающий на высокие дозыциклической гормональной терапии. В литературе описываются предположения,что причиной гипоплазии эндометрия является перенесенный эндометрит [58].Существует и альтернативная точка зрения, что хронический эндометритне может являться весомой причиной нарушения имплантации в программахВРТ [123].Большое число исследований, посвященных изучению потенциальныхмаркеров восприимчивости эндометрия при беременности, определили клеточныеи молекулярные механизмы имплантации (аппозиция, адгезия, инвазия) [26, 66,96, 112].Несмотря на это, использование даже самых изученных в настоящее времябиомаркёров имплантации эмбриона в практике врача весьма затруднено.Большаячастьидентифицированныхмаркеровимплантации(пиноподии,интегрин αvβ3, LIF, Е-катгерины, HOX гены и др.) регулируются путем прямогоили опосредованного влияния стероидных гормонов [108, 116, 118, 137].

Но,важен не столько уровень эстрогенов и прогестерона в организме женщины,сколько сохранение всех способов реализации гормонального эффекта. Ирешающее значение играет количество функционально полноценных рецепторовв эндометрии к соответствующим стероидным гормонам [66, 151, 154].Основное значение в механизме имплантации играет рецептивностьэндометрия, его способность воспринять бластоцисту и обеспечить всенеобходимые этапы имплантации: ориентацию бластоцисты в полости маткиотносительно места будущей имплантации, адгезию на поверхности эндометрия иинвазию в полость матки.

Рецептивность эндометрия – это структурные ифункциональные характеристики, определяющие его способность к имплантации[7, 79, 103, 104]. С конца XX века понятие «рецептивность» эндометрия обретает27современное значение как процесс сложной интеграции и многоуровневого«диалога» между эмбрионом и эндометрием в определенный период - «окноимплантации» [17, 22]. В этой связи определено понятие «окна имплантации»,короткого периода времени, не превышающего 48 часов, в течение которогочеловеческая бластоциста способна имплантироваться в полость матки сразвитием беременности.

В любые другие дни менструального цикла эндометрийне является рецептивным и тем самым не может обеспечить успешнуюимплантацию эмбриона [103].На протяжении последних лет научный интерес к проблеме патологиирецептивностиэндометриянеуклоннорастет.Вниманиеисследователейсконцентрировалось на поиске объективных маркеров окна имплантации.1.4 Гормональная регуляция рецептивности эндометрияЭстрадиол, связываясь с ядерным рецептором α, даёт старт экспрессииуникальногонаборагеноввпреимплантационномэндометрии,которыеуправляют основными процессами имплантации. Экспрессия эстрогеновыхрецепторов (ER) опосредует влияние эстрогенов на пролиферацию клеток матки иих дифференцировку в период имплантации [7, 54, 151]. Эндометрий подвлиянием прогестерона после овуляции трансформируется в специализированнуюсекреторнуюструктуру.Эффектыпрогестеронанаклеточномуровнеопосредуются внутриклеточными прогестероновыми рецепторами (PR), которыепредставляют собой хорошо изученные регуляторы функций генов [7, 53].Определено, что рецепторы к прогестерону, связанные с гормоном, стимулируютэкспрессию специфических генных наборов в различных типах клеток матки, апродукты этих генов - медиаторы действия гормонов на ранних срокахбеременности [71, 79, 151].Кроме системной гормональной и паракринной регуляции имплантациисущественную роль играет влияние эмбриона, индуцирующее реципрокноеэмбрионально-маточноевзаимодействие,постоянновидоизменяющеесяв28процессе имплантации.

Преимплантационный эмбрион во время своего развитиясинтезирует несколько факторов, сигнализирующих материнскому организму освоем присутствии[104,110, 144].Адекватноевзаимодействиемеждупреимплантационным эмбрионом и эндометрием контролируется, по крайне меречастично, паракринно цитокинами [20, 93].

Цитокины и другие факторы роста, атакже их рецепторы были обнаружены на уровне мРНК в бластомерах ипреимплантационных эмбрионах разных видов животных, равно как и вэндометрии человека на всем протяжении менструального цикла [49, 87, 93, 161].Успешная имплантация зависит от качества самого эмбриона, наличиярецептивного эндометрия и нормально функционирующей иммунной системы,необходимые для реализации адекватного диалога между эндометрием ибластоцистой. Факторы роста и цитокины играют важнейшую роль в процессеимплантации. Дисбаланс синтеза или механизма действия этих молекул приводитк частичному или полному нарушению процесса имплантации и плацентации.Цитокин LIF, факторы роста GM-CSF, TGF-b и VEGF являются одними изнаиболее значимых факторов, участвующих в процессе имплантации [50, 93, 173,174].Эндометрий в настоящее время у большинства видов признан важнейшимместом образования цитокинов и рецепторов к ним. Клеточное происхождениецитокинов различно, но большинство из них продуцируются в маточномжелезистомилиповерхностномэпителиииливдецидуализированныхстромальных клетках [7, 173].

Факторы роста и цитокины — это синтезируемыеклетками полипептиды и белки, имеющие способность связываться соспецифическими рецепторами клеточных поверхностей и выступать в качествепотенциальных внутриклеточных сигналов, регулирующих функции клетокэндометрия. Они регулируют клеточную пролиферацию, дифференцировку иапоптоз посредством аутокринных, паракринных и эндокринных механизмов [11,13, 87]. Цитокины, синтезируемые слизистой оболочкой матки и эмбрионом,могут играть роль во взаимодействии комплекса «материнский организм —эмбрион», усиливая рецептивность эндометрия за счет регуляции экспрессии29проадгезивных и контрадгезивных протеинов [20, 102, 163].Хорионический гонадотропин человека.

По последним сведениям, ХГЧ,кроме хорошо известного эндокринного влияния на желтое тело, может такжевыступать в качестве фактора роста и дифференцировки во время беременности[93]. Назначение ХГЧ может значительно повлиять на паракринные параметрыдифференцировкииимплантации.ХГЧстимулируетсинтезсосудисто-эндотелиального фактора роста, представляющего исключительное значение длянеоангиогенеза, что предполагает роль ХГЧ как регулятора васкуляризацииэндометрия и плацентации.