Диссертация (Эффективность лечения «тонкого» эндометрия при маточной форме бесплодия и невынашивании беременности), страница 6

Повышение системного содержания ХГЧ вызываеточень быстрый подъем концентрации сывороточного прогестерона, отражающийфункцию желтого тела. Судя по всему, у ХГЧ существует множество локальных исистемных функций как внутри микросреды эмбрионально-эндометриальногокомплекса, так и за ее пределами, требующих участия различных эндокринных,паракринных и аутокринных механизмов на гормональном, клеточном имолекулярном уровнях, в результате которых происходит адекватный рост идифференцировка эндометрия, адгезия и инвазия бластоцисты и образованиенормальной плаценты [93, 103, 104, 144].1.5 Молекулярные маркёры паракринной регуляции рецептивностиэндометрияМножествоученыхизразныхстранпытаютсянайтифакторы,позволившие бы максимально точно прогнозировать исход экстракорпоральногооплодотворения,длятого,чтобынайтиключкрешениюпроблемынеэффективного лечения бесплодия [45, 144, 161]. Факторы роста, молекулыклеточной адгезии, цитокины, рецептивность и пиноподии являются наиболееизученными маркерами «окна имплантации» [20, 87, 93].Пиноподии – гладкие выпячивания, образующиеся на поверхностиэпителиальных клеток эндометрия.

Пик образования этих структур совпадает спериодом максимальной рецептивности т.е. восприимчивости эндометрия, что и30позволяет использовать пиноподии в качестве достоверного маркера «окнаимплантации» [1, 95].Встроенииэндометриальногоэпителияпроисходятизменения,характеризующиеся появлением выпячиваний мембраны — пиноподии [53, 61].Как предполагают, эндометрий максимально рецептивен становится с 20-го по 24й дни менструального цикла и проявляется его рецептивность экспрессией белкови пептидов, которые могут служить биомаркерами рецептивности матки [7]. Запоследние года накапливаются дополнительные данные по циклам ЭКО, когдапроводят изучение «окна имплантации» путем подсадки эмбриона в разное времяпосле пика лютеинизирующего гормона [71].

Доказано, что частота успешныхбеременностей значительно выше при имплантации эмбрионов между 22-м и 24-мднями цикла (8-10-й день после овуляции) по сравнению с имплантацией в сроки11 дней и более после пика ЛГ [24, 61, 71]. При этом, чем позже времяимплантации, тем выше риск раннего прерывания беременности: от 13% дляэмбрионов, имплантированных на 9-й день, до 52% — на 11-й день, 82% — после11-го дня.

При исследовании одного и того же биопсийного материала былапоказанасвязьформированияпиноподийидругихизменений,свидетельствующих о рецептивности эндометрия, а именно с утратой стероидныхрецепторов, максимальной экспрессией ab3-интегрина, остеопонтина, лейкемияингибирующего фактора (ЛИФ) и рецептора к нему [34, 169, 171].При помощи метода сканирующей электронной микроскопии установлено,что максимальное развитие пиноподий на поверхности мембран железэндометрия приходится на период «окна имплантации» [1, 13, 95, 141].Физиологическое значение развития пиноподий до конца не определено, однакоесть ряд доказательств, что именно на поверхности пиноподий происходятначальные этапы адгезии бластоцисты к рецептивному эндометрию [68, 95, 102].Так в проведённых экспериментах бластоцисты преимущественно прикреплялиськ зонам эпителия, покрытым пиноподиями [147].

Для успешной имплантациинеобходимо, чтобы как минимум 50% поверхности эпителия были покрытыпиноподиями [1, 16, 125].31Однако это не было доказано in vivo: при проведении исследования из 10бластоцист 2 прикрепились к области, свободной от пиноподий, а 7 – к области,покрытой пиноподиями менее, чем на 25% [162].В литературе имеются данные об особенностях созревания пиноподий уженщин при различных клинических ситуациях.

Выяснилось, что в естественномцикле образование пиноподий начинается с пятого дня после пика ЛГ и достигаетмаксимума на седьмой день, а далее пиноподии исчезают. При овариальнойстимуляции образование пиноподий начинается на четвёртый день посленазначения ХГЧ и зрелости достигает на шестые сутки, после чего количествопиноподий резко падает [152]. А в циклах гормональной заместительной терапии,использующейся в программах переноса замороженных эмбрионов и впрограммах с донорскими яйцеклетками, пиноподии появляются на седьмой деньпосле назначения прогестерона, и их количество неуклонно возрастает квосьмому дню, после чего число их резко уменьшается. Вышеизложенные данныесвидетельствуют о смещении «окна имплантации» в некоторых циклах совариальной стимуляцией, что может уменьшать вероятность имплантации посравнениюсестественнымицикламиилицикламисиспользованиемгормональной заместительной терапии [46, 147].Однако стоит отметить, что попытки внедрить исследование пиноподий вклиническую практику не во всех случаях были удачными, это связано скоротким периодом времени их жизни и относительной дороговизной ихизучения [35, 130].Динамикаформированияпиноподийможетнарушаться.«Окноимплантации» может сдвигаться по времени, т.е.

появляться несколько раньшеили позже. Данная ситуация, дисхроноз развития пиноподий, определяетрепродуктивные неудачи, аномалии имплантации, невынашивание беременности,нарушение плацентации и может вызывать поздние осложнения гестации [16, 18].«Окно имплантации» также может быть неполноценным, т.е. количествоэндометриальных пиноподий будет недостаточным для имплантации. Это можетбыть вызвано различными причинами: гормональным дисбалансом, наличием32острыхилихроническихинфекцийполовойсферы,предыдущимихирургическими вмешательствами [95, 97, 119].Морфологияпиноподийизменяетсяпомерепрогрессированиясекреторной фазы менструального цикла.

Диаметр пиноподий у человекасоставляет порядка 6 микрон. Продолжительность существования пиноподийявляется предметом спора [1]. По некоторым данным они существуют менее 48часов на протяжении средней лютеиновой фазы менструального цикла, в то времякак по другим данным пиноподии появляются вскоре после овуляции исохраняются до конца лютеиновой фазы [162].Другой важной функцией пиноподий является высвобождение из везикул вполость матки фактора, ингибирующего лейкемию (LIF) [55, 149]. Созревание ирегресс пиноподий тесно связаны с увеличением и уменьшением концентрациипрогестерона в сыворотке крови.

При этом, при развитии пиноподий, уровеньэкспрессии прогестерона типа А и В в железистом и поверхностном эпителииснижается. Согласно данным литературы, концентрация эстрогенов в сыворотке иуровень рецепторов эстрогена (α, β) в эпителии не коррелирует с процессомформирования пиноподий [7, 151]. Показано, что эстрадиол также влияет наобразование пиноподий, причем его действие зависит от времени введения. Так,если вводить высокие дозы эстрадиола одновременно с прогестероном, топиноподии не образуются [12]. При исследовании биопсийного материала былопродемонстрировано, что при наличии однородного эндометрия в позднююлютеиновую фазу, количество пиноподий было существенно меньше, чем упациенток с трехслойным эндометрием [13, 39].

Предполагается, что снижениеколичества пиноподий может играть роль в нарушении имплантации. Показано,что количество пиноподий снижается при наличии хронического эндометрита[123].Другим маркером имплантации считается появление на поверхностиэндометрия белков клеточной адгезии, в частности интегринов, которыеспособствуют прикреплению бластоцисты к поверхности эндометрия [146, 155].Показано, что экспрессия интегрина αvβ3 начинается в естественном цикле на33седьмой день после пика ЛГ, тогда как в циклах с овариальной стимуляцииэкспрессия этого фактора адгезии начинается с пятого дня после назначения ХГЧ,что может говорить о смещении «окна имплантации» при применениистимуляции яичников [130].

Кроме того, выяснено, что вначале секреторной фазыцикла (на 16 день менструального цикла в 28 дней) в клетках эпителия и стромыэндометриянаблюдаетсябольшоеколичестворецепторовэстрогеновипрогестерона. К 20-22 дню цикла, который считается временем имплантациибластоцисты, эти рецепторы в клетках эпителия полностью исчезают, а ихколичество в клетках стромы остается крайне высоким [7]. Интересно отметить,что исчезновение рецепторов в клетках эпителия совпадает с самыми высокимиуровнями эстрадиола и прогестерона в крови женщины в течение менструальногоцикла [32, 126].