Диссертация (1154703), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Исследователи считают, что именно резкое падение рецепторов кэстрогенам и прогестерону в клетках эпителия вызывает появление наповерхности этих клеток белков клеточной адгезии (интегринов), а такжеувеличивает чувствительность к факторам роста, выделяемых клетками стромыэндометрия[34].Этопозволяетпереключитьрегуляциюсложногомногоуровневого процесса имплантации с системного на более тонкий,паракринный уровень.Есть доказательства того, что система ИЛ-1 играет важную роль всигнальном взаимодействии эндометрия и эмбриона в процессе имплантации учеловека.
Рецептор ИЛ-1 экспрессируется в эндометрии многих видов.Антагонистическое воздействие на биологические эффекты ИЛ-1 приводит кнарушению имплантации у мышей. Это, скорее всего, обусловлено нарушениямисо стороны эндометрия, нежели эмбриона. Вероятно, ИЛ-1 оказывает влияние ина другие системы, участвующие в имплантации эмбриона, в том числе инвазию иангиогенез, что предполагает роль цитокинов этого семейства в раннемэмбриональном развитии [17, 121].Простагландины, имеющие как материнское, так и эмбриональноепроисхождение, предположительно принимают участие в начальных стадияхимплантации. Их главная роль — запуск слабо выраженной воспалительной34реакции и повышение проницаемости сосудов эндометрия во время имплантации[15, 105].
Простагландины, участвующие в этих процессах, и механизмы ихдействия до сих пор не установлены [34].Гипоксия индуцибельный фактор (Hypoxia-induciblefactor – HIF) – важныймедиатор васкуляризации плаценты и дифференциации трофобласта. В первомтриместре вневорсинчатый трофобласт внедряется в децидуальную оболочку,пережимая тем самым спиральные маточные артерии. Это приводит к снижениюкровотока в межворсинчатом пространстве, низкой концентрации кислорода, чтонеобходимо для развития плаценты и эмбриона [22, 107].
Низкое напряжениекислорода – ключевой фактор в развитии плаценты, инвазии трофобласта истановлении беременности. Несмотря на то, что низкая концентрация кислородафизиологична, ее принято называть гипоксией.Однако по последним данным, HIF активируется не только гипоксией, но идругими механизмами, такими как ренин-ангиотензиновая система, факторыроста и иммуногенетические цитокины, которые также играют роль в развитииплаценты и созревании плода [16, 22, 107].HIF представляет собой гетеродимерную молекулу, состоящую из двухсубъединиц, HIFα и арил-гидрокарбонового рецептора (также именуемого HIF1β).
HIF-1β экспрессируется постоянно, в то время как экспрессия HIF-α зависитот концентрации кислорода в клетке [16]. HIF связывается с элементами ответа нагипоксию на ДНК и тем самым регулирует более 200 генов, включая гены белков,участвующих в процессе ангиогенеза, осуществляющих вазомоторный контроль,энергетический метаболизм, эритропоэз и апоптоз [13, 93]. Стоит отметить, чтоHIF-1играетважнейшуюрольвстановлениигомеостаза,индуцируятранскрипцию ключевых генов, таких как сосудистый эндотелиальный факторроста (Vascular endothelial growth factor -VEGF) и эритропоэтин [107].Регуляция HIF может быть кислород-зависимой и кислород-независимой.В условиях нормальной концентрации кислорода HIF-1α сразу же разрушается.Наиболее интересным является кислород-независимый механизм регуляции HIF.К веществам, способным влиять на экспрессию HIF, относятся ангиотензин (II),35ИЛ-1, фактор некроза опухоли, факторы роста, инсулиноподобный фактор роста.Интересно, что многие из этих способов регуляции HIF неблагоприятносказываются на развитии плаценты и гестации [16].Есть данные о том, что увеличение продукции HIF в эндометрии приводитк снижению его рецептивности [102].
При этом, работ, посвященных изучениювлияния HIF на развитие «тонкого» эндометрия, на сегодняшний день нет, однакосхожесть функционирования данного фактора в условиях гипоксии в разныхорганах и тканях наталкивает на мысль о том, что и в эндометрии HIF поведетсебя так же [45].Фактор, ингибирующий лейкемию (Leukemia inhibitory factor - LIF) –провоспалительный фактор, принадлежит к семейству интерлейкина-6 (ИЛ-6) ииграет важную роль в имплантации бластоцисты [107, 121].
LIF экспрессируетсяжелезистым и поверхностным эпителием эндометрия: в пролиферативную фазуменструального цикла его концентрация невелика, а максимальная экспрессияприходится на "окно имплантации" [127].По другим данным, продукция LIF начинается на 3-5 день имплантации вжелезах эндометрия под действием эстрогенов.
Повышение его концентрацииспособствует имплантации эмбриона. LIF также экспрессируется в стромеэндометрия и клетками трофобласта [4, 55, 135].Однако есть предположение, что экспрессия LIF в эндометрии не зависитот "качества" эмбриона, а по большей части определяется уровнем стероидныхгормонов матери [71, 138].На поверхности клеток LIF связывается со своими индивидуальнымирецепторами (Leukemia inhibitory factor receptor – LIFR).
Связывание LIF с LIFRприводит к гетеродимеризации GP130 (гликопротеин-130) и формированиювысоко-аффинного рецепторного комплекса, активирующего многие сигнальныепути. LIFR активирует JaK/Stat, MAP киназный и PI3- киназный путь, а GP130активируеттранскрипциюSTAT-1,STAT-3иSTAT-5b.ЭффектыLIFопределяются концентрацией GP130 [4, 55, 135, 149]. После нидации эмбриона встрому эндометрия он начинает секретировать несколько видов цитокинов, такие36как ИЛ-1, TNF и TGF-β, которые индуцируют дальнейшую секрецию LIFстромальными клетками [110, 171].LIF в эндометрии определяет количество и соотношение клеток иммуннойсистемы во время имплантации; оказывает влияние на взаимодействиялейкоцитов децидуальной оболочки и внедряющегося трофобласта посредствомLIFR [4, 127, 138].
После имплантации эмбрион самостоятельно секретируетфактор, ингибирующий лейкемию, чем и регулирует рецептивность эндометрия[110, 142].Множестворазличныхфакторовможетоказыватьвлияниенаконцентрацию LIF. К факторам, стимулирущим продукцию LIF, относятся: ИЛ-1,ФНОα, TGF-β и другие; к ингибиторам – интерферон-α. Бельгийскими ученымибыло показано, что TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3 индуцировали увеличениепродукции LIF в эпителиальных клетках эндометрия и снижение секреции ИЛ-6прямо пропорционально концентрации TGF-β [118, 129, 165].Вопреки тому, что максимальная секреция LIF происходит во вторую фазуменструального цикла, когда превалирует действие прогестерона, взаимосвязь егос синтезом стероидных гормонов до конца не определена [71, 142]. С другойстороны,терапиямифепристоном(антигестаген)приводиткснижениюэкспрессию LIF эндометрием в предполагаемое «окно имплантации» [169].В результате иммуногистохимического исследования выявлено, чтопоказатели ИЛ-6 и GP130 в первую фазу менструального цикла у женщин сбесплодием и здоровых женщин статистически не различимы, а концентрация LIFуженщинсбесплодиемзначительнониже.Изменениятакогородасвидетельствуют, что низкий уровень продукции LIF в пролиферативную фазуслужит причиной неоднократных неудачных имплантаций [36, 55, 138].Снижение концентрации LIF в эндометрии женщин с множественнымиимплантационными потерями в циклах ЭКО было подтверждено и другимиучеными [45, 51, 86].Имеется предположение, что мутации в гене LIF приводят к снижению егобиологической активности вэндометрии и в дальнейшем приводят к37имплантационнымрекомбинантнымпотерям[4,фактором,Имеется118].ингибирующиммнение,лейкемию,чтотерапияможетбытьпродуктивной у женщин с неопределенным бесплодием [55, 149].Ангиогенез играет ведущую роль почти во всех процессах репродуктивнойсистемы, определяет формирование доминантного фолликула, созреваниежелтого тела, роста эндометрия.
В эндометрии ангиогенез способствуетподдержаниюроставаскуляризациюпосвященныхэндометрияэндометриярегуляциидляпослеменструацииимплантации.ангиогенезавиБольшаяэндометрии,обеспечиваетчастьработ,сфокусированынаопределении сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [109, 120, 133].В поиске патофизиологических механизмов формирования «тонкого»эндометрия было выявлено, что гипопластичный эндометрий характеризуетсяскудным ростом железистого эпителия, уменьшением экспрессии VEGF, высокимсопротивлением в маточных артериях и бедным образованием сосудов.
Высокоесопротивлениекровотокаврадиальныхартерияхявляетсятриггером,отрицательно влияющим на рост железистого эпителия и, как следствие, наснижение экспрессии VEGF в эндометрии [22, 107]. Низкий уровень VEGFприводит к бедному сосудообразованию, которое в последующем еще болееснижает сосудистый кровоток в эндометрии [36]. Данный порочный кругформирует «тонкий» эндометрий, который в свою очередь неблагоприятно влияетна рецептивность [42].CD34 – маркер эндотелиальной системы, который определяет активностьангиогенеза. Область изучения данного маркёра очень распространена, наиболееизучен данный маркёр в онкологии.
Интересен тот факт, что CD34 секретируетсяне только новообразованных сосудах, но и в нормальных сосудах [17, 160].В многочисленных экспериментах на мышах, испытывались разныеспособы восстановления рецептивности эндометрия с целью лечения бесплодия.В ходе исследования было показано, что увеличение экспрессии CD34сопровождалось увеличением частоты наступления беременности [51].Однако, несмотря на сообщения об успешном использовании определения38интегринов, как маркеров имплантации у человека, не все исследователиуказывают на клиническое использование данных методов [110].Простагландины.
Есть предположение, что простагландины участвуют впроцессах имплантации бластоцисты. Ведущая роль — это стимуляция слабовыраженнойвоспалительнойреакции,котораяприводиткповышениюпроницаемости сосудов во время имплантации [7, 121]. Определяющим факторомпродукциипростагландиновслужитферментциклооксигеназа(Сох),существующий в двух изоформах: Coxl и Сох2. В экспериментах на мышахпоказано, что мыши с дефицитом Сох-1 фертильны, а в случае отсутствия Сох2 —бесплодны по причине отсутствия овуляции [34]. Показано, что простациклинслужит важнейшим простагландином для имплантации и децидуализации.Использование антигестагенов существенно снижало экспрессию Coxl вжелезистом эпителии и Сох2 в поверхностном эпителии, а также уменьшалоколичествоиммунной15-гидроксипростагландин-дегидрогеназывжелезахэндометрия [93, 173].В последние годы определенный научный интерес связан с изучениемэкспрессии определенных генов при различных заболеваниях, и сравнениемуровня экспрессии генов с характером биосинтеза транскриптируемых этимигенами белков (геномика).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
