Диссертация (Эффективность лечения «тонкого» эндометрия при маточной форме бесплодия и невынашивании беременности), страница 8

Доказано, что в период «окна имплантации», на ЛГ+7день менструального цикла отмечается повышение экспрессии ряда генов, работакоторых связана с метаболизмом клеток, секрецией желез эндометрия,дифференцировкойклеток,межклеточнымвзаимодействием,врожденнымиммунным ответом, механизмами репарации, адгезии и протеолиза [134, 146,148]. На основании этих данных был создан микрочип, включающийисследование уровня экспрессии 238 генов, определённых путем длительногоотбора.

Данный метод получил название Endometrial Receptivity Array (ERA) исследование рецептивности эндометрия. Он основан на изучении экспрессиимассива генов и помогает определить уровень рецептивности в имеющемсяобразце эндометрия со специфичностью 0,88 и чувствительностью 0,99 [101].Дальнейшиеисследованияпомогутопределитьклиническуюзначимость39предложенного метода.1.6 Современные представления о терапии «тонкого» эндометрияПричинно-следственная связь между наличием «тонкого» эндометрия иснижением частоты имплантаций в настоящее время до конца не ясна [22].

Естьпредположение, что при уменьшении толщины эндометрияв процессеимплантации бластоциста близко подходит к спиральным артериям и попадает взону высокой концентрации кислорода [102].Основываясь на литературные данные имеется несколько способовлечения «тонкого» эндометрия, которые направленны на увеличение частотыимплантации эмбриона [3]. К примеру, есть мнение, что диагностирование«тонкого»эндометрияявляетсяпоказаниемкзаморозкеэмбрионовипоследующим их переносом в цикле с допустимой толщиной эндометрия [22, 52].В последние годы были предложены ряд методов, направленных навосстановление рецептивности эндометрия.

Предложенные подходы основаны наназначение препаратов эстрогенов в больших дозировках, в том числе и сиспользованиемальтернативныхпутейдоставки(трансдермальныйивагинальный) [32].Минимальный период, за который эндометрий может вырасти, составляет5-7 дней, и продолжительность назначения эстрадиола в 10-14 дней не являетсяабсолютно необходимой. Есть предположение, что при отсутствии должногороста эндометрия назначение препаратов эстрадиола может быть продолжено [98,162].Пероральное использование препаратов эстрадиола хорошо переноситсяженщинами, хотя следует отметить, что после перорального введения эстрадиол(Е2) активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и в печени.

Приэтом E2 легко преобразуется в эстрон (E1) и эстрон-сульфат (E1S), с уровнем вкрови Е1 в три-шесть раз выше, чем E2. Из этого следует, что первый пассажчерез печень, значительно снижает активность эстрадиола, что заставило искать40альтернативные пути доставки препарата [12].При пероральном введении препаратов эстрадиола отмечается высокоесоотношение Е1/Е2, и для достижения большей концентрации эстрадиола всистемном кровотоке необходимо назначать более высокие дозы. Тогда кактрансдермальный путь обеспечивает стабильный уровень эстрадиола и минуетпервый пассаж через печень [98].Рядом исследований продемонстрировано, что при трансдермальномввведении препаратов эстрадиола в сравнении с пероральным путём достигаетсяболее выраженный рост эндометрия.

Авторами установлено, что трансдермальноевведение препаратов эстрадиола оказывает благоприятное воздействие нарецептивность эндометрия [12, 32].Альтернативным способом является доставка эстрадиола вагинальнымпутём. Данный метод позволяет достичь высокого уровня эстрадиола вэндометрия, при низких показателях соотношения Е1/Е2. При этом выявленновысокое соотношение концентрации эстрадиола в крови к концентрации вэндометрии, что наблюдается при овариальной стимуляции или при пероральномназначении [37, 114].

В данном исследовании проведено сравнение от способадоставки лекарственного средства толщины М-эхо, кровотока и сократительнойактивности матки [52]. Согласно данным литературы, при влагалищном введениистатистически выше были толщина эндометрия, среднее PI маточной артерии ичисло маточных сокращений в минуту [37, 160].Вопрекивсемувышеизложенному,другиеученыесчитают,чтоэффективность гормональной терапии «тонкого» эндометрия недостаточна: 52,2%(смешанная группа пациенток с тонким эндометрием как в сочетании с НЛФ, таки в циклах ЭКО) и 49,3% (пациентки с тонким эндометрием)[59].Литературные данные разноречивы, одни ученые показывают, что аспиринв небольших дозах (80 мг/сутки) достоверно повышает частоту успешныхимплантаций, однако не стимулирует рост эндометрия.

Другие ученые указываютна увеличение кровотока в матке у женщин с идиопатическим бесплодием приприменении 100 мг аспирина, начиная с третьего дня менструального цикла [3,4122, 50].Для лечения пациенток с повторными имплантационными неудачамииспользовали вагинальный силденафил цитрат. Предполагалось, что силденафилспособен увеличить частоту имплантации за счет улучшения кровотока вэндометрии[52].потенцируетэффектСилденафилцитрат,вазодилатацииингибиторблагодаряфосфодиэстеразы-5,нативномуоксидуазота.Вагинальные суппозитории с силденафил цитратом способствуют увеличениютолщины эндометрия и наступлению беременности у пациенток с «тонким»эндометрием[48].НедавноZingeretalописалуспешноенаступлениебеременности у двух инфертильных пациенток с синдромом Ашермана послелечения вагинальными суппозиториями с силденафил цитратом в дозе 25 мг 4раза в сутки с 6 по 14 день менструального цикла [175].Появились данные об успешном внутриматочном применении растворовколониестимулирующего гранулоцитарного фактора роста (GCF).

За 20 летнакоплен большой опыт по применению данных препаратов при лечениизаболеваний, связанных с лейкопенией, после лучевой и химиотерапии, прионкологическихзаболеваниях,приСПИДе,некоторыхаутоиммунныхзаболеваниях. Gleicher N. с соавторами впервые опубликовали данные о четырехпациентках с тонким эндометрием, полость матки которых была обработана GCF.Во всех случаях удалось добиться беременности в данном цикле, причем у однойпациентки наблюдалась двойня [117]. По результатам последнего десятилетия, ГКСФ повышает концентрацию тромбоцитарного фактора роста эндотелиальныхклеток в эндометрии. Stamenov K. сообщает о 149 пациентках с повторяющимисянеудачами имплантации, которым в программе ЭКО на пятый день послеовуляции полость матки была промыта раствором Г-КСФ [161].

Отмеченодостоверное увеличение экспрессии лейкемии ингибирующего фактора (ЛИФ,LIF) и уменьшение соотношения CD16-CD56dim/CD16-CD56bright [63]. Другиеученные отмечают, что внутриматочное введение мононуклеарных клетокаутологическойпериферическойкровиповышаетчастотуклиническойбеременности у пациенток с многочисленными неудачами имплантации в42программах заморозки/разморозки эмбрионов [144, 174].В литературе есть сведения о высокой эффективности примененияэкзогенного NO в комплексной терапии хронического эндометрита. Естьисследования о том, что NO-терапия улучшает микроциркуляцию, снижаетколонизацию патогенной микрофлоры, активирует фагоцитоз и функциюмакрофагов, усиливает рост фибробластов. В работе Н. Г.

Грищенко доказанаэффективность внутривлагалищного применения NO с целью предгравидарнойподготовкиженщин,имеющихрепродуктивныенеудачиванамнезе,обусловленные гипоплазией эндометрия [11].Рядом авторов предложено с целью увеличения толщины эндометрия принизком уровне сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови припредгравидарной подготовки вводить метилпреднизолон в суточной дозе 8 мг с 1го по 25-й день менструального цикла, что ведет к увеличению экспрессии VEGFи в дальнейшем толщины эндометрия [92].Активно изучаются возможности клеточных технологий в восстановленииморфофункциональнойперспективныхактивностиисточниковэндометрия.стволовыхклетокОднимиявляютсяизнаиболеемезенхимальныестволовые клетки, которые происходят из костного мозга, пуповинной крови, атакже жировой ткани.

Имеются данные о применении ещё одного источникамезенхимальныхменструальнойклетоккрови—этохорошоменструальнаятем,чтодлякровь.полученияИспользованиееёненужныдополнительные технологии, она весьма доступна, а самое главное отсутствуютиммунные реакции организма при аллогенном использовании. Такой методбезопасен, так как отсутствует спонтанная трансформация клеток при ихкультивировании [106, 166].В современной литературе описаны эксперименты в лечении синдромаАшермана,восновекоторыхлежитиспользованиеэндометриальныхмезенхимальных стволовых клеток [57].

Полученные стволовые клетки вводили вполость матки и выявили утолщение эндометрия за счёт образования новыхсосудов. При отсутствии эффекта от применения лишь гормональной терапии в43лечении «тонкого» эндометрия внутриматочное введение эндометриальныхстволовых клеток в первую фазу менструального цикла могло бы решитьпроблему «тонкого» эндометрия, чтопозволило бы увеличить частотунаступления и успешного вынашивания беременности.

Такие исследованияимеют на сегодняшний день экспериментальный характер и не внедрены дляширокого использования в лечении заболеваний эндометрия. Однако стоитсогласитьсясгипопластичноговысокимпотенциаломэндометрия,чтоклеточныхмоглобытехнологийпривестиквлеченииснижениюрепродуктивных неудач [106].Включение методов физиотерапии в лечение и реабилитацию пациенток сзаболеваниями матки и эндометрия, сопровождающимися нарушением егорецептивности, увеличивает частоту наступления и благополучного исходабеременности, даёт положительное действие на рецепторный аппарат эндометрия,улучшает гемодинамику в сосудах матки [3].У больных с гипопластическими процессами эндометрия на фонехронического эндометрита была доказана высокая эффективность в отношенииисчезновения клинической симптоматики при использовании физическимметодов лечения, а именно электроимпульсной терапии [76, 82].