Диссертация (Совершенствование медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов вследствие злокачественных новообразований женских половых органов с использованием оригинальных медицинских информационных систем), страница 8

Под наблюдениемонкологов состоит 159,8 тыс. женщин, пролеченных по поводу РШМ(Мерабишвили В.М., Лалианци Э.И., Субботина О.Ю., 2012). В разных регионахРоссии стандартизованный показатель значительно варьирует от 8,11 (вПензенской области) до 30,74 (в Забайкальском крае). В Москве он составляет 9,77,в Санкт-Петербурге – 9,55 (Мерабишвили В.М., Лалианци Э.И., Субботина О.Ю.,2012).РШМ – редкое заболевание у женщин младше 30 лет, чаще всего встречаетсяу лиц старше 40 лет. Наибольшее число смертей от РШМ отмечается у женщин ввозрасте 50-70 лет.РШМ занимает в мире 3-е место в структуре онкологической заболеваемости(9%) и 4-е место в структуре смертности (8%) женского населения (Coleman M.P.,Quaresma M., Berrino F.

et al., 2008). Более 85% случаев заболевания приходится наразвивающиеся страны. В Индии в структуре смертности РШМ занимает 2-еместо – 27% (Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et. al., 2010). Такое непропорциональноераспределение пациенток с РШМ в разных странах обусловлено, в первую очередь,отсутствием или недостаточной эффективностью скрининговых программ вразвивающихся странах, что не позволяет выявлять предраковые изменения шейкиматки (Vizcaino A.P., Moreno V., Bosch F.X.

et al., 2000; Parkin D.M., Almonte M.,Bruni L. et al., 2008; Mathew A., George P.S., 2009).37В 2012 г. зарегистрировано 266 тыс. случаев смерти от РШМ, что составляет7,5% женской смертности от онкологических заболеваний. 9 из 10 смертейслучаютсявразвивающихсястранах.Диапазонпоказателейсмертностиразличается в 18 раз непропорционально – от значений менее 2,0 на 100 тыс. вЗападной Азии, Западной Европе и Австралии до 20,0 и выше в Меланезии,ЦентральнойиВосточнойАфрике(URL:http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx).За последние два 10-летия произошли существенные изменения в пониманииэтиологии заболевания, разработке и стандартизации методов его профилактики иранней диагностики.

Одним из важнейших достижений современной онкологииявляется определение некоторых этиологических факторов развития опухолей. Ких числу относятся вирусы папилломы человека (ВПЧ), основная роль которых вразвитии предраковых изменений и РШМ является доказанной. Наибольшееприкладное значение в настоящее время имеют исследования цервикальныхинтраэпителиальных неоплазий (дисплазий) и РШМ в связи с ВПЧ-инфекцией. Этоименно та область онкологии, в которой достигнуты несомненные успехи, но ещебольше можно сделать за счет совершенствования диагностических технологий иорганизационных мер по профилактике и раннему выявлению цервикальныхнеоплазий (Чернобровкина А.Е., 2011).По данным разных исследователей, от 80 до 100% случаев РШМассоциированы с ВПЧ высокого канцерогенного риска. Этот разброс в цифрахобъясняют тем, что обнаружение ВПЧ-отрицательных результатов теста связано сартефактами методик исследований (Bohmer J., van den Brule A., Brummer O.

et al.,2003). Другие исследователи убеждены, что такие опухоли реально существуют,возможно, принадлежат к наиболее агрессивному фенотипу и патогенез ихотличаетсяотпатогенезаВПЧ-положительныхРШМ(КиселеваВ.И.,Крикунова Л.И., Шинкаркина А.П. и др., 2008; Harima Y., Sawada S., Nagata K. etal., 2002). В настоящее время предполагается возможность использование ВПЧстатуса в качестве прогностического маркера эффекта на проводимое лечение ивлияния на выживаемость больных (Li P., Tan Y., Zhu L.X. et al, 2017)38Аногенитальные ВПЧ, наиболее значимые в настоящее время, включаютвирусы низкого и высокого онкогенного риска (Лаасри М., Гулько Л.Б., Вейко В.П.и др. 1998; Dickson E.

L., Vogel R. I., Luo X., et al. 2015). Вирусы высокогоонкогенного риска (16, 18, 31, 33, 39, 45, 52, 56, 58 типы) обнаруживаютсяпрактически в 100% случаев РШМ (Имянитов Е.Н., Хансон К.П., 2007). Имеютсяданные о возможности наличия нескольких типов вируса высокого онкогенногориска у молодых пациенток (Dickson E.L., Vogel R.I., Bliss R.L., et al, 2013).Распространенность ВПЧ существенно отличается в разных странах взависимости от многих факторов.

К ним относятся уровень социального развития,этногеографические условия, социокультурные особенности, определяющие, в томчисле, особенности полового поведения, распространенность других генитальныхинфекций,уровеньорганизациипрофилактическихидиагностическихмероприятий и ряд других. Частота инфицированности в разных странах варьируетот 5 до 70%; в России, по имеющимся данным, она составляет у здоровых женщиноколо 30% (Имянитов Е.Н., Хансон К.П., 2007; Роговская С.И., 2008).В России по частоте встречаемости лидирует ВПЧ 16 типа (Кононова И.Н.,2015). Установлено, что гены высокого онкогенного риска Е6 и Е7 индуцируютнестабильность клеточного генома, что выражается в нестабильности клеточныхмикросателлитных повторов (microsatellite in stability – MIN) и высокой частотойпотеригетерозиготности(LOH–lossofheterozigocity)вопухолевойдезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) по сравнению с ДНК нормальных клеток.Последнее интересно тем, что в участках генома, где выявляется потерягетерозиготности, часто локализуются гены-супрессоры опухолевого роста.

Такиелокусы с использованием микросателлитных маркеров были выявлены нахромосомах 3-6 и 11 (Millokandov M., Kholodilov N., Atkin N. еt al., 1996; MazurenkoN., Attaleb M., Gritzko T., 1999).В последнее время предпринимаются попытки выявления специфическихгенетических нарушений в цервикальных мазках при РШМ у ВПЧ-позитивных лицдо появления морфологических изменений клеток, что может иметь, особенно вспорных случаях, практическое значение.39Прогрессия опухолей шейки матки и утрата функций генов-супрессоров идругих, ассоциированных с канцерогенезом, могут происходить как с помощьюгенетических, так и эпигенетических механизмов.

При этом, несмотря на общийэтиологический агент ВПЧ, в процессе развития опухоли, видимо, преобладает тотили иной путь накопления генетических поломок (Уразова Л.Н., Видяева И.Г.,2009).Белок р53 локализуется в клеточном ядре, имеет молекулярную массу 53 кДи состоит из 593 аминокислот. Исследование свойств белка позволило установить,что он является ингибитором клеточных протеинкиназ, осуществляя, такимобразом, контроль над клеточным циклом, а именно он контролируетпролиферативную активность клеток (Liu L., Li X.D., Chen H.Y., et al 2015).Мутантная же форма белка утрачивает это свойство, вследствие чего возникаетопухолевая трансформация. Тот факт, что все опухолевые клетки содержатмутантный вариант р53, позволил отнести именно нормальный гомолог этого белкак супрессорам опухолевого роста.Установлено, что онкобелок Е6, кодируемый ВПЧ 16 и ВПЧ 18, можетвзаимодействовать с р53, вызывая его деградацию.

А. Storey et al. (1998) у30 пациенток с диагнозом РШМ исследовали структуру гена р53 и в 76% случаевбиопсийный материал из опухолей был гомозиготен по аллелю p53 Arg, тогда какв контрольной группе этот показатель составил 17%.Известна роль эстрогенов в развитии злокачественной патологии эстрогенчувствительных тканей, к которым относятся ткани молочной железы, эндометрия,шейки матки и эпителия гортани. Эстрадиол – один из наиболее активных женскихполовых гормонов, обладает высоким сродством к эстрогеновым рецепторам и,взаимодействуя с ними, оказывает существенное влияние на метаболическую ипролиферативную активность клеток. Ферментативная система цитохромов P450обеспечиваетконверсиюэстрадиолавдваосновныхметаболита:16α-гидроксистерон (16 α-ОН) и 2-гидроксистерон (2-ОН).

Первый из них относится ккатегории«агрессивных»гормонов,вызывающихдлительныйэффект,приводящий к нежелательным последствиям, второй метаболит (2-ОН) обладает40умеренными функциями, нормализует клеточный рост. В литературе представленыданные, что тканевые изменения в цервикальном канале, вызванные ВПЧ,локализованы в основном в эстроген-чувствительных зонах (Ramachandran B.,2017) Доказано, что ВПЧ, стимулируя преимущественное образование 16αгидроксистерона, обеспечивает высокий устойчивый синтез вирусного онкобелкаЕ7, отвечающего как за малигнизацию, так и за подавление системыиммунологического надзора, способствуя, таким образом, благоприятнымусловиямдляростазлокачественныхклеток(Rader J.,KamarasovaT.,Huettner P.,1996).Иммунная система играет важную роль в контроле папиллома-вируснойинфекции.

Отмечено, что при нарушении контрольных механизмов защитыхозяина при дисплазиях различной степени тяжести происходит опухолеваяпрогрессия клеток, содержащих ВПЧ. Больные с нарушениями иммунной системыи иммунодефицитом часто страдают ВПЧ-ассоциированными дисплазиями иРШМ, что еще раз подтверждает важную роль иммунитета в предотвращенииРШМ. Так, у женщин, длительное время получавших иммунодепрессанты притрансплантации органов, наблюдается увеличение частоты инфицирования ВПЧ в9 раз, а скорости прогрессии интраэпителиальной неоплазии (CIN) – в 17 раз всравнении с популяционным фоном (zur Hausen H., de Villers E.M., 1994).Отмечаетсяопределеннаяэтапностьистадийностьпатологическихпроцессов шейки матки в развитии канцерогенеза. Выделяют фоновые ипредраковые заболевания: рак in situ и инвазивный РШМ.

Фоновыми называютсязаболевания и изменения влагалищной части шейки матки, при которыхсохраняется нормоплазия эпителия, т.е. происходит правильное митотическоеделение эпителиальных клеток, их дифференцировка, созревание, эксфолиация. Кэтим заболеваниям относятся псевдоэрозия (эктопия), эктропион, простаялейкоплакия, эндометриоз, полип шейки матки, истинная эрозия. К предраковымсостояниям шейки матки в настоящее время относят дисплазию эпителия –патологические процессы, при которых отмечается гиперплазия, пролиферация,нарушение дифференцировки, созревания и отторжения эпителиальных клеток41(Фролова И.И., 2003; Кулаков В.И., Манухин И.Б., Савельева Г.М., 2011).Дисплазия шейки матки считается устаревшим названием цервикальной CIN.Различают три степени дисплазии: CIN I – слабая дисплазия; CIN II – умереннаядисплазия; CIN III – тяжелая дисплазия и преинвазивный рак – Са in situ (CIS).В зарубежной литературе CIN объединены под названием плоскоклеточныеинтраэпителиальныепоражения(SIL).НаименованиеSILпредложеноНациональным институтом по изучению рака США (система Bethesda, 1988),пересмотрено в 1991 г.