Диссертация (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств), страница 7

Zabalza (2012г.), включившем больных сразличными проявлениями ИБС, получающих клопидогрел и аспирин, было36!показано, что носительство аллеляCYP2С19*17 ассоциируется с рискомразвития больших кровотечений по классификации TIMI (ОР для гетеро - илигомозигот составил 1,26 (95% ДИ 1,05-1,5, р=0,01)) и снижает риск ССО (ОР0,75, (95% ДИ 0,66 – 0,87, р<0,001)). Следует подчеркнуть, что риск развитиятромбоза стента увеличивался у носителей аллеля CYP2С19*2 - ОР 2,24, (95%ДИ 1,52 – 3,3, р<0,001) [87].Значимость аллеля, способствующего повышению активности CYP2C19 вотношении увеличения кровотечений и снижении ССО подтверждена в метаанализе Y. Li и соав.

[88], выполненном в 2011 году и объединившем 11исследований. В исследование были включены 17302 пациента с различнымипроявлениямиИБС,которыенаходилисьнатерапииаспириномиклопидогрелом. Риск развития геморрагических осложнений (по даннымчетырех исследований) увеличивался в 1,25 раз (95% ДИ 0,07 – 1,47, р = 0,006) уносителейаллеляCYP2C19*17.ЧастотаССО(нефатальныйИМ,ИИ,потребность в проведении повторной реваскуляризации и смерть) снижалась на16% у носителей аллеля CYP2C19*17 – ОР 0,82 (95% ДИ 0,72 – 0,94, р = 0,005).Из ограничений данного мета-анализа следует сказать об использованииразличныхклассификацийбольшихкровотеченияхванализируемыхисследованиях (TIMI, PLATO, GUSTO, CURE).В мета-анализах, проведенных M.V. Holmes [89] и T.

Bauer [90] и соавт.,не обнаружено ассоциации между носительством аллеля CYP2C19*2 и рискомССО. Однако стоит отметить, что у носителей аллеля ослабленного метаболизмаклопидогрела достоверно увеличивался риск тромбоза стента.В 2014 году в Европейских рекомендациях по реваскуляризации миокарда[6] отражено мнение ряда экспертов о том, что генотипирование CYP2C19, также как и исследование функции тромбоцитов на терапии клопидогрелом, можетбыть выполнено у больных высокого риска, имеющих тромбоз стента ванамнезе, низкую приверженность к лечению, при стентировании стЛКА.Однако рутинное определение полиморфизмов CYP2C19 и исследование37!функции тромбоцитов у больных, получающих клопидогрел, перед и послевыполнения планового ЧКВ не рекомендовано.1.7 Взаимосвязь тромбозов и кровотечений у больных ИБС после ЧКВДанные многочисленных клинических исследований свидетельствуют отом, что больные с большими кровотечениями и тромбозами имеют одинаковыеклинические факторы риска.В 2011г.

были опубликованы результаты крупного мета-анализа на даннуютему,включившегоданныетрехкрупныхисследований:REPLACE-2,HORIZONS-AMI и ACTUITY [20]. В мета-анализ включались пациенты как сОКС без подъема сегмента ST (n=9134), с ОКС с подъемом сегмента ST(n=3349), так и больные со стабильным проявлением ИБС (n=4551). Всего былопроанализировано 17034 больных ИБС, переживших выполнение ЧКВ и неимевших больших кровотечений в анамнезе. В течение всего периоданаблюдения, который составил 1 год, регистрировались большие кровотечениясогласноклассификацииTIMI,несвязанныесоперациейКШ[15].Многофакторный анализ показал, что возраст >50 лет, женский пол, курение,уровень креатинина плазмы крови >1,0 мг/дл, использование блокаторовгликопротеиновых рецепторов совместно с гепарином или бивалирудином,клинический вариант течения ИБС (ОКС с подъемом или без сегмента ST),высокий уровень лейкоцитов (>10x109/л) были независимыми предикторамибольших кровотечений в течение 30 дней после ЧКВ.

Частота всех случаевсмерти в течение 1 года наблюдения после ЧКВ была достоверно выше приналичии таких клинических факторов как пожилой возраст (>50 лет), сахарныйдиабет, курение, повышенный уровень креатинина (>1,0 мг/дл), наличие ОКС,проведение операции КШ или ИМ в анамнезе, повышенный уровень лейкоцитов(>10x109/л) и составила 2,9%.

Монотерапия бивалирудином по сравнению сиспользованием нефракционированного гепарина совместно с блокаторамигликопротеиновых рецепторов также ассоциировалась с увеличением рискасмерти. При этом наличие большого кровотечения по классификации TIMI в 4,8938!раз увеличивало смертность в течение 1 года после ЧКВ (95% ДИ 3,61 – 6,63, р <0,001).Таким образом, многие факторы риска тромбозов и крупных кровотеченийу больных переживших эндоваскулярное вмешательство на коронарных артерияхсовпадают.1.8 Длительность двойной антитромбоцитарной терапии у больныхИБС, после ЧКВ и опасность ее прерыванияЭксперты ЕОК по реваскуляризации миокарда 2014 года рекомендуютназначение аспирина и блокатора P2Y12-рецепторов всем больным ОКС сподъемом или без подъема сегмента ST независимо от стратегии (инвазивная иликонсервативная) в течение года. Превосходство тикагрелора по сравнению сприменением клопидогрела у больных ОКС сопряжено с меньшей частотой ССО(смерти от всех причин, ИМ, ИИ), без увеличения частоты крупныхкровотечений [91].У больных стабильной ИБС, после ЧКВ, в соответствии с рекомендациямиЕОК, РКО антитромбоцитарная терапия состоит из аспирина и клопидогрела[6,7].Подавлениефункциитромбоцитовнеобходимодляпрофилактикипроцессов тромбообразования.

Следует особо подчеркнуть, что одним изфакторов риска повторных тромботических осложнений, в том числе встентируемом сосуде, является раннее прекращение применения ДАТТ. Вданной ситуации огромную роль играют сроки прекращение/прерывания ДАТТ,клинический вариант течения ИБС (ОКС или стабильная ИБС) и характеристикисамого стента (тип, покрытие). Кроме того, риск тромбоза стента увеличиваетсяпри уменьшении сроков прерывания ДАТТ после ЧКВ.По данным регистра e-SELECT [92], опубликованном в 2011 году,показано, что ранее прекращение приема ДАТТ является значимым факторомриска тромбоза стента.

В регистр было включено 15147 больных с различнымипроявлениями ИБС после успешно выполненных процедур ЧКВ с имплантацией39!в большинстве процентов случаев стентов с лекарственным покрытием 1поколения (Sirolimus). Различные проявления ОКС были у 44,0% больных, в41,6% в случаев ангиопластика выполнялась в плановом порядке. Самая высокаячастота тромбоза стента после прекращения приема аспирина и клопидогреланаблюдалась впервые 30 дней после ЧКВ и составила 22%. В дальнейшем втечение 31-180 дней и далее 181-360 дней частота развития тромбоза стентасоставила 0,8%. Среди основных причин временного прерывания или полногопрекращения приема ДАТТ в первые 30 дней после ЧКВ были следующие: порекомендациям врача, из-за ограниченных финансовых возможностей, из-закровотечений, из-за проявления аллергических реакций или непереносимости,из-за проведения хирургических или стоматологических вмешательств.В недавно опубликованном регистре PARIS [93] было показано, что ССО убольных c различными проявлениями ИБС (из них ОКС был в 40,9% случаев)после успешно выполненных процедур ЧКВ зависят от сроков прекращенияДАТТ.

В регистр было включено 5018 больных после ЧКВ из 15-ти клиник СШАи Европы. Большинству (70,2%) больных были имплантированы стенты слекарственным покрытием второго поколения (Everolimus, Zotarolimus). Рискразвития комбинированной конечной точки, включающей смерть, тромбозстента, ИМ и реваскуляризацию целевого сосуда в течение 2 лет наблюдениясоставил 1,41 (95% ДИ 0,94 – 2,12, р = 0,1) при прерывании ДАТТ, и 1,5 (95% ДИ1,14 – 1,97, р = 0,004) при прекращении приема ДАТТ.

В течение 7-ми днейпосле проведения ЧКВ риск развития комбинированной конечной точки припрекращении приема ДАТТ увеличивался в 7,04 раза (95% ДИ 1,14 – 1,97, р <0,0001), в течение 8-30 дней – в 2,17 раза (95% ДИ 0,97 – 4,88, р = 0,06), в срокиболее чем 30 дней – в 1,3 раза (95% ДИ 0,97 – 1,76, р = 0,08). В тоже время рискразвития тромбоза стента увеличивался с 2,22 (95%ДИ 1,42 – 3,46, р < 0,00001)при прекращении ДАТТ в сроки более 30 дней до 18,25 (95%ДИ 8,34 – 39,95, р <0,0001) при прекращении ДАТТ в течение первых 7-ми дней после ЧКВ. Такимобразом, раннее прекращения приема ДАТТ (в течение первых 30-дней) являетсяфактором риска развития ранних тромбозов стента, в то время как развитие40!поздних тромбозов стента связывают с прекращением ДАТТ через 12 месяцевпосле ЧКВ.В регистре J.P.

Loh и соавт. [94] было проведено сравнение частоты ССО убольных ИБС после ЧКВ со стентированием стентами с лекарственнымпокрытием I и II поколения. У 46,5% больных, включенных в исследование, быланестабильная стенокардии, у 19,8% больных - ИМ, в 32% случаев ЧКВпроводилось в плановом порядке.

В работе показано, что прерывание ДАТТ всроки до 3-х месяцев («раннее» прерывание) ассоциировалось с увеличениемчастоты определенного/вероятного тромбоза стента по сравнению с группамибольных, прекративших применение ДАТТ через 3-12 месяцев («позднее»прерывание), и группой больных, продолжающих принимать ДАТТ более 12месяцев после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием I-гопоколения. Интересным является факт, у больных ИБС, после ЧКВ состентированием стентами II-го поколения не было тромбозов стентов в группахраннего и позднего прерывания ДАТТ, а в группе больных продолжающихприем ДАТТ более 12 месяцев тромбоз стента встречался у 0,5% больных.

Втоже время раннее прекращение применения ДАТТ ассоциировалось сувеличением частота ИМ, тромбоза стента, смерти от любых причин у больныхИБС, вне зависимости от поколения стента. Несмотря на то, что современныерекомендации ЕОК указывают на продолжительность ДАТТ у больных,стабильной ИБС, после ЧКВ равную 6 месяцам, продолжаются попыткиувеличения ее длительности у стабильных больных.Целью крупного проспективного многоцентрового исследования DAPT[95], включившего 9 961 больного ИБС (средний возраст 61,7 года, мужчин было75%), подвергнутого ЧКВ, было изучение эффективности и безопасностипродления ДАТТ более 1 года после ЧКВ со стентированием коронарныхартерий. ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST был в 42,7% случаев, в37,7% случаев ангиопластика выполнялась в плановом порядке.

Более чем вполовине случаев (59,9%) были имплантированы стенты с лекарственнымпокрытием 2 поколения (Everolimus, Zotarolimus). ДАТТ включала сочетание41!ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом или прасугрелом. После 12месяцев терапии аспирином и клопидогрелом 75мг/сут или прасугрелом 5-10мг/сут пациенты, не имеющие ССО (ИМ, ИИ, тромбоза стента), повторныхреваскуляризаций и больших, клинически значимых кровотечений и непрерывающие прием блокатора P2Y12-рецепторов более 14 дней, былирандомизированы двойным слепым методом в подгруппы продолжения лечениятиенопиридином (n=5020) или плацебо (n=4941) в течение последующих 18 мес.В работе было показано, что продление ДАТТ до 30 месяцев после ЧКВассоциируется со снижением риска развития не только тромбоза стента – ОР 0,29(95% ДИ 0,17-0,48, р<0,001), но и риска ССО (смерть от любых причин, ИИ, ИМ)- ОР 0,71 (95%ДИ 0,59-0,85, р<0,001) несмотря на использование стентов разныхпоколений (Everolimus, Zotarolimus, Sirolimus и Paclitacxel) и разных блокаторовР2Y12-рецепторов (клопидогрел и празугрел).