Диссертация (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств)

Федеральное государственное бюджетное учреждение«Российский кардиологический научно-производственный комплекс»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучно-исследовательский институт кардиологииим. А.Л. МясниковаНа правах рукописиГуськова Екатерина ВладимировнаФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ БЕЗОПАСНОСТЬ ДВОЙНОЙАНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ ПОСЛЕ ПЛАНОВЫХЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ14.01.05 - кардиология14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наукпрофессор Е.П. Панченкодоктор медицинских наукпрофессор А.Н.

СамкоМосква 20162!СОДЕРЖАНИЕСписок сокращений……………………………………………………………..4Введение…………………………………………………………………………6Глава 1. Обзор литературы……………………………………………………131.1 Двойная антитромбоцитарная терапия у больных стабильной ИБС,после проведения ЧКВ……………………………..……………….………131.2 Кровотечения у больных ИБС, получающих двойнуюантитромбоцитарную терапию после планового ЧКВ………………….161.3 Классификация кровотечений……………………………………………..171.4 Показатели, связанные с кровотечениями, у больных ИБС, получающихдвойную антитромбоцитарную терапию, после планового ЧКВ………..191.4.1 Клинические показатели……………………………………………...191.4.2 Функция почек………………………………………………………....221.4.3 Остаточная реактивность тромбоцитов на терапии клопидогрелом..251.5 Показатели свертывающей системы крови и атеротромбоз………………311.6 Фармакогенетика клопидогрела и исходы больных ИБС, после ЧКВ…..341.7 Взаимосвязь тромбозов и кровотечений у больных ИБС, после ЧКВ …..371.8 Длительность двойной антитромбоцитарной терапии у больных ИБС,после ЧКВ и опасность ее прерывания…………………………………….38Глава 2.

Материал и методы исследования………………………………..462.1 Протокол исследования………………………………………………….......462.1.1 Определения исходов, учитывающихся в работе…………………..502.2 Клиническая характеристика больных……………………...………...........532.3 Коронароангиографическая характеристика больных………………….....562.4 Медикаментозная терапия………………………………………………….582.5 Осложнения во время планового ЧКВ……………….…………………….602.6 Методы исследования……………………………………….………………602.7 Статистический анализ…………………………………………..………….76Глава 3. Результаты исследования…………………………………..……. ..783.1 Характеристика исходов у больных стабильной ИБС, получающих3!двойную антитромбоцитарную терапию после ЧКВ…………………….783.2 Кровотечения у больных стабильной ИБС, получающихдвойную антитромбоцитарную терапию после ЧКВ……………………..833.2.1 Поиск показателей, связанных с большими и клиническизначимыми (BARC 2-5) кровотечениями………………....................833.2.2 Поиск показателей, связанных с малыми (BARC 1) кровотечениями...

903.3 Показатели, ассоциированные с тромбозами у больных ИБС, послепланового ЧКВ………………………………………………………………1003.4 Поиск показателей, связанных с прогноз определяющими негативнымиисходами у больных ИБС, получающих двойную антитромбоцитарнуютерапию после планового ЧКВ…………………….………………………..107!Глава 4. Обсуждение …………..…………………………………………….....119Выводы…………………………………………………………………………..138Практические рекомендации……………………………………………..…..139Список литературы…………………………………………………………….. 1404!СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАД – артериальное давлениеАДФ – аденозина дифосфатАРА – антагонисты рецепторов к ангиотензину IIДАТТ – двойная антитромбоцитарная терапияДНК - дезоксирибонуклеиновая кислотаЕОК – европейское общество кардиологовДИ – доверительный интервалДНК - дезоксирибонуклеиновая кислотаи-АПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего ферментаИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типаИБС - ишемическая болезнь сердцаИИ - ишемический инсультИМ - инфаркт миокардаИМТ – индекс массы телаИПН – ингибиторы протонового насосаИФА – иммуноферментный анализКАГ – коронароангиографияКкрС&G – клиренс креатинина по формуле Cockroft-GaultКШ – коронарное шунтированиеЛПИ – лодыжечно-плечевой индексЛПНП – липопротеиды низкой плотностиНД - недостоверноНПВС – нестероидные противовоспалительные средстваОКС – острый коронарный синдромОРТ – остаточная реактивность тромбоцитовОР – относительный рискОШ – отношение шансовОХ – общий холестеринПАП – комплекс плазмин-α2-антиплазминПНА – передняя нисходящая артерияПЦР – полимеразная цепная реакцияРКО – российское кардиологическое обществоСКФMDRD; Cre+CysC - скорость клубочковой фильтрации по уравнению MDRD; по уравнению,одновременно включающему креатинин и цистатин С5!стЛКА – ствол левой коронарной артерииССЗ - сердечно-сосудистые заболеванияССО – сердечно-сосудистые осложненияТАП – тканевой активатор плазминогенаТАП-ИАП-1 – комплекс тканевого активатора плазминогена в сочетании с ингибиторомактиватора плазминогена 1 типаТГ - триглицеридыТИА - транзиторная ишемическая атакаТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерииФК – функциональный классХБП – хроническая болезнь почекХСН – хроническая сердечная недостаточностьЧ/лет - человек/летЧКВ – чрескожное коронарное вмешательствоЭГДС - эзофагогастродуоденоскопияЭКГ – электрокардиограммаЯБЖ – язвенная болезнь желудкаЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишкиACT - Activated Coagulation Time - активированное время свертыванияARC - Academic Research Consortium – консорциум по академическим исследованиямBARC – Bleeding Academic Research Consortium - академическое сообщество покровотечениямCYP 450 – цитохром р 450PRU - P2Y12 reaction unit – единицы измерения реактивности тромбоцитовNYHA – классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской Ассоциации сердцаVs – versus - против6!ВВЕДЕНИЕАКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫБолезни системы кровообращения занимают первое место в мире средивсех причин смерти.

По данным федеральной службы государственнойстатистики (Росстат) в 2013 году в Российской Федерации от болезней системыкровообращения умерло 1001799 человек, что составило 53,5% среди всехпричин смерти. При этом только от различных проявлений ишемическойболезни сердца (ИБС) в 2013 году умерло 529825 человек [1].

В последние годыв лечении больных стабильной ИБС неуклонно возрастает доля чрескожныхкоронарных вмешательств (ЧКВ). Чрескожные коронарные вмешательствауменьшают выраженность или устраняет симптомы стенокардии, улучшаюткачество жизни больных стабильной ИБС, однако в отношении прогнозажизнеугрожающих тромботических исходов, у данной категории больных,результаты не столь убедительны (исследования А.Л. Комарова и соавт.,COURAGE, BARI2, мета-анализ S. Pursnani и соавт.) [2-5].ПлановоеЧКВпредставляетсобойсвоеобразнуюмодельострогокоронарного синдрома (ОКС), так как неизбежно приводит в травматизацииартерии и требует усиленной антитромботической терапии, которая всоответствии с современными представлениями должна состоять из аспирина иклопидогрела и продолжаться в течение года.

Возможно, что появление стентовновогопоколенияпозволитукоротитьдлительностьдвойнойантитромбоцитарной терапии (ДАТТ), что отражено в рекомендациях 2014 годапо реваскуляризации миокарда [6,7], но на момент планирования данной работыдлительность приема ДАТТ составляла 12 месяцев [8]. Не смотря на появлениестентов новых поколений и проводимую ДАТТ, частота тромботическихисходов, включающих сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда (ИМ) иишемический инсульт (ИИ), у больных стабильной ИБС, подвергнутых ЧКВ, поданным разных авторов составляет от 2,7 до 4,52% в год. В тоже время частотакомбинированной конечной точки, включая все тромботические исходы и случаи7!реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна, составляет 7,3/100человек/лет [5, 9, 10].Существенной проблемой длительной ДАТТ являются кровотечения,которые могут быть малыми, надоедливыми кровотечениями и массивными,вплоть до фатальных кровоизлияний в головной мозг.

У больных стабильнойИБС, принимающих ДАТТ, частота крупных кровотечений в течение 30 днейпосле ЧКВ достигает 4,9% [11]. Малые кровотечения встречаются чаще – до28,9% случаев в год. [12]. Любое геморрагическое осложнение может ухудшатьпрогноз больных ИБС [13]. В случае развития крупных кровотечений это связнос развитием гипоксии, анемии вследствие уменьшения объема циркулирующейкрови, с последствиями гемотрансфузий и прерыванием необходимой ДАТТ.Малые кровотечения также могут влиять на прогноз, прежде всего, за счётнеобоснованного прерывания или прекращения антитромбоцитарной терапии,бытует мнение, что малые кровотечения связаны с большими и могут ухудшитьпрогноз больных ИБС.

Надоедливые малые кровотечения пугают больного иврача, и по данным P. Roy и соавт. в 11,1% случаев являются причиной отменыДАТТ [14]. Несмотря на то, что хорошо известно о преобладании малыхкровотечений, причины их возникновения, связь с крупными кровотечениями ипоследствия отмены ДАТТ после их возникновения изучены недостаточно.Исследования последних десятилетий и данные регистров, посвящённыеприменению антитромботических препаратов, у больных подвергнутых ЧКВ,показали, что помимо тромботических осложнений на прогноз жизни больныхоказывают влияние крупные кровотечения, что способствовало появлениютермина прогноз определяющие негативные исходы. Единичные наблюденияуказывают на наличие общих факторов риска, ассоциированных с тромбозами икрупными кровотечениями, однако подробно факторы прогноз определяющихнегативных исходов не изучены.8!Цель исследования: поиск факторов, определяющих безопасностьдвойной антитромбоцитарной терапии у больных стабильной ИБС послеплановых чрескожных коронарных вмешательств.Задачи исследованияУ больных ИБС, получающих двойную антитромбоцитарную терапиюпосле планового ЧКВ изучить:1.!частоту и структуру кровотечений в соответствии с классификациейBARC;2.!частоту и структуру тромботических осложнений;3.!клинические показатели, связанные с развитием кровотечений итромботических осложнений;4.!взаимосвязь показателей, характеризующих тромбоциты (остаточнаяреактивность тромбоцитов к аденозин дифосфату (ОРТ к АДФ),носительство *2/*2 и *1/*2 аллелей гена СYP2C19) и фибринолиз(ингибитор активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1), комплексы тканевогоактиватораплазминогенавсочетаниисингибиторомактиватораплазминогена 1 типа (ТАП-ИАП-1) и плазмин-α2-антиплазмин (ПАП), Ддимер,фибриноген)сгеморрагическимиитромботическимиосложнениями;5.!показатели,ассоциированныеспрогнозопределяющиминегативными исходами, объединившими большие, клинически значимыекровотечения и тромботические осложнения.Научная новизнаВпервые у больных стабильной ИБС, получающих ДАТТ, изучена частотаи структура кровотечений в соответствии с классификацией кровотеченийBARC, предложенной в 2011 году международным академическим сообществом[15].