Диссертация (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств), страница 4

Ben-Dor и соавт. попытались найти клинические факторы,связанныесразвитиеммалых,«надоедливых»кровотечений[12].Висследование было включено 2948 больных с различными проявлениями ИБСпосле имплантации стентов с лекарственным покрытием, которые находились наДАТТ (аспирин 325мг/сут + клопидогрел 75мг/сут) в течение 12 месяцев. Кмалым, «надоедливым» кровотечениям, встречающимся в 28,9%, относилисьмелкие подкожные гематомы, повышенная кровоточивость после порезов илипоявление петехиальных кровоизлияний или экхимозов. Многофакторныйанализ показал, что только наличие белой расы ассоциируется с «надоедливыми»кровотечениям у пациентов, получающих ДАТТ по поводу ЧКВ (ОШ 2,05; 95%ДИ 1,61-2,6; p < 0,01).

В то время как ожирение (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,96-1,0; p =0,045), возраст (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,97-0,99; p < 0,01) и сахарный диабет (ОШ0,72; 95% ДИ 0,57-0,9; p = 0,04) ассоциируются с отсутствием «надоедливых»кровотечений.Втечениепервогогоданаблюденияупациентовс«надоедливыми» кровотечениями чаще встречались ССЗ (все случаи смерти, ИМи повторная реваскуляризация в целевой коронарной артерии) – 9,4% против6,7%больныхбез«надоедливых»кровотечений,р=0,02.Однакоприрассмотрении по отдельности всех случаев смерти, ИМ и тромбоза стентадостоверных отличий между группами больных, сформированных в зависимостиот наличия и отсутствия «надоедливых» кровотечений получено не было.

Приэтом в группе больных с «надоедливыми» кровотечениями достоверно чащепроводилась повторная реваскуляризация целевого сосуда, по сравнению сбольными без малых кровотечений, соответственно 9,1% против 6,7%, р=0,04.Таким образом, в данной работе была обнаружена ассоциация между«надоедливыми» кровотечениями и сердечно-сосудистыми событиями, а именноповторным проведением реваскуляризации целевого сосуда, у больных ИБС,получающих ДАТТ по поводу проведенного ЧКВ.Результаты ряда исследований и регистров [17, 35] подтверждаютзначимое влияние крупных кровотечений на прогноз, что определяется какстепенью тяжести кровотечения (развитием шока, анемии, необходимостью в22!гемотрансфузии),такипрекращениемлеченияантитромбоцитарнымипрепаратами.

В тоже время наличие малых кровотечений, часто являющихсяпричиной прекращения приема ДАТТ, рассматривается как фактор рискатромбоза стента после проведения ЧКВ.В исследовании T.D. Kinnaird и соавт., включившем 10974 больных,переживших проведение ЧКВ [35] было показано, что большое кровотеченияявляется независимым предиктором смерти в течение периода госпитализации.Пациенты с большими кровотечениями по классификации TIMI имели болеевысокий риск смерти, как в течение госпитализации, так и на протяжении 12месяцев, по сравнению с больными без кровотечений или имеющих малыекровотечения.

Аналогичные результаты были получены в исследованииCORONOR, опубликованном в конце 2014 года и включившем 4184 больныхстабильной ИБС, не имевших ИМ, реваскуляризаций коронарных артерий болеегода на момент включения в исследование. Наличие большого кровотеченияявлялось независимым предиктором смерти у больных со стабильнымпроявлением ИБС [27].1.4.2 Функция почекНаличие ХБП является независимым фактором риска ССЗ в общейпопуляции, и увеличивают смертность у больных различными проявлениямиИБС [36-38].В последние годы с большим интересом обсуждается стратегия кардионефропротекции, модифицируются уравнения для расчета СКФ, не прекращаетсяпоиск новых маркеров, которые смогут нивелировать недостатки расчетаклиренса по креатинину, как одному из показателей, синтез которого зависит отмышечноймассы,особенностейпитания,двигательнойактивности,антропометрических данных больного.

Остается актуальным поиск новыхметодов диагностики раннего нарушения функции почек, в том числе у больныхс ССЗ, с целью определения прогноза и лечебной тактики.23!Согласно национальным рекомендациям российского кардиологическогообщества (РКО), научного общества нефрологов 2013 года «Сердечнососудистыйрискихроническаяболезньпочек:стратегиякардио-нефропротекции» [36], рекомендациям KDIGO 2012 года [37], в качествеальтернативного маркера для оценки функционального состояния почек и рискаССО рассматривается цистатин С.Цистатин С является ингибитором сериновых протеаз (папаина, капазы,эластазы,калликреинаидр.),осуществляющихдеградациюбелковвнеклеточного матрикса, гидролитическим расщеплением пептидных связей.ДисбалансмеждуцистатиномСицистеиновымипротеиназамиспособствует прогрессированию атеросклеротического процесса [39], активациивоспаления, развитию и прогрессированию опухолевых заболеваний, [40]заболеваний нервной системы [41], а также наблюдается при почечной [42] исердечной недостаточности [43].Синтез цистатина С осуществляется с постоянной скоростью всемиядросодержащими клетками организма, а сам белок присутствует во всехбиологических жидкостях организма и его уровень, в отличие от креатинина, вменьшей степени зависит от мышечной массы, возраста, особенностей питания,размеров тела и принимаемых лекарственных препаратов.Цистатин С свободно фильтруется через клубочковую мембрану, но неподвергается канальцевой секреции.

При снижении функционального состоянияпочек на начальных стадиях нарушаются процессы клубочковой фильтрации, иувеличивается концентрация цистатина С в плазме крови.Многочисленныеисследованияпоказали,чтоповышениеуровняцистатина С связано как с увеличением риска развития сердечно-сосудистыхсобытий у здоровых добровольцев [44], так и с усугублением прогноза убольных ИБС [45, 46]. В последние годы проведено много исследований,доказавших преимущество цистатина С в отношении прогноза, и диагностикизаболеваний почек на ранних (доклинических) стадиях болезни у различных24!категорийбольных(больныхИБС,сахарнымдиабетом,сердечнойнедостаточностью, переживших КШ/ЧКВ) [43, 47-49].В работе М.С. Харченко и соавт., выполненной на жителях центральногорегиона Российской Федерации, продемонстрирована связь высокого уровняцистатина С с большими кровотечениями у больных ОКС [50].

В исследованиебыло включено 602 больных. Среди больных с уровнем цистатина С >1,53 мг/лчастота тяжелых и умеренных кровотечений по критериям TIMI или GUSTOбыла достоверно выше, чем среди больных с уровнем цистатина С ≤1,53 мг/л(соответственно 13,8 и 2,1%; р=0,008). Многофакторный анализ показал, чтоуровень цистатина С более >1,53 мг/л является независимым предикторомбольших кровотечений в течение периода госпитализации (ОШ 7,96, р=0,023).Исследований, оценивающих связь цистатина С с малыми кровотечениями, внастоящее время не проводилось.В повседневной клинической практике для определения функциональногосостояния почек, стадии ХБП необходимо измерение СКФ.

В настоящее времяне прекращается поиск оптимальной расчетной формулы для расчета СКФ, в томчисле включающей цистатин С, с целью определения прогноза у различныхкатегорий больных. Так, в исследование EVENT [51], опубликованом в 2009году,было включено 4791 пациентов, подвергшихся ЧКВ с имплантацией стентов слекарственным покрытием. Частота тромбозов и кровотечений возрасталапропорционально снижению клиренса креатинина в течение всего периодагоспитализации. При значениях клиренса креатинина >75 мл/мин, 50 – 75мл/мин, 30 - 49 мл/мин и <30 мл/мин частота геморрагических осложненийсоставила соответственно 3,3%, 5,0%, 8,8%, и 14,3% (p для тенденции < 0,0001),частота тромбозов была соответственно 5,7% , 7,3%, 8,2%, и 10,0%(р длятенденции 0,0023).В крупном мета-анализе [52], включившем 5352 человек показанопреимущество использования расчетной формулы с использованием совместноцистатина С и креатинина для расчета СКФ по сравнению с формулой, на основекреатинина в группе больных с умеренным снижением функции почек.25!Исходя из результатов различных крупных исследований, и рекомендацийKDIGO 2012 года можно сделать вывод, что использование расчетной формулы сиспользованием цистатина С и креатинина является целесообразным и позволяетс большей точностью определить стадию нарушения функции почек.

Наиболеезначимым это является у больных с умеренным снижением СКФ 45-59мл/мин.1.4.3ОстаточнаяреактивностьтромбоцитовнатерапииклопидогреломЭффективностьибезопасностьДАТТ,включающейаспириниклопидогрел, у больных со стабильным проявлением ИБС, после ЧКВ,определяется в первую очередь частотой ССО и кровотечений. Наличиекровотечения косвенно указывает на действие ДАТТ, но проследить грань междуэффективнойибезопаснойдозойантитромбоцитарныхпрепаратовпредставляется крайне сложным. Поэтому исследование функции тромбоцитов,как основной точки приложения действия ДАТТ, представляется актуальным.Одним из факторов риска тромботических и геморрагических осложненийнафонерегулярногорассматриватьсястепеньприемаДАТТподавлениявнастоящеефункциивремятромбоцитов,продолжаетилиОРТ.Следствием чрезмерного подавления функции тромбоцитов со снижениемзначений ОРТ, может стать развитие кровотечения.

В тоже время недостаточноеподавление функции тромбоцитов с повышением величины ОРТ, приводит кповышению риска тромботических осложнений.Экспертами рабочей группы по тромбозам ЕОК в настоящее время нерекомендовано определение ОРТ в ответ на прием аспирина [53].Среди ингибиторов P2Y12-рецепторов (клопидогрел, тикагрелор, празугрел)толькоклопидогрелявляетсяпролекарствомсосложнымдвухэтапныммеханизмом биотрансформации в печени. После всасывания в кишечнике до85% клопидогрела инактивируется эстеразами плазмы и превращается внеактивный метаболит.

Оставшиеся 15% препарата проходят двухэтапнуюбиотрансформацию в печени с участием ферментов семейства цитохрома р 450,26!ключевую роль среди которых играет CYP2C19. Образовавшееся активноетиольное производное необратимо ингибирует связывание АДФ с P2Y12рецепторамитромбоцитов.Поэтомувсвязисосложныммеханизмомбиотрансформации, оценка ОРТ к АДФ в ответ на прием клопидогрела являетсянаименее прогнозируемой по сравнению с новыми блокаторами P2Y12рецепторов (тикагрелор и празугрел), обладающими более предсказуемойфармакокинетикой [54].В настоящее время рабочей группой по тромбозам ЕОК [53] для оценкифункции тромбоцитов на фоне приема антитромбоцитарных препаратоврекомендовано использовать методы импедансной агрегатометрии (анализаторMultiplate) [55], метод количественной проточной цитофлюометрии (оценкафосфорилированияVASP)итурбодиметрическийметодвыявлениятромбоцитарных агрегатов в плазме крови (агрегометр VerifyNow P2Y12).Более двадцати лет ведутся исследования по изучению значений ОРТ вкардиологической практике [56, 57].