Диссертация (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств), страница 5

Однако большинство методик имеютопределённыеограничения,связанныесотсутствиемстандартизациииспользованных методов.В проспективном одноцентровом исследовании POPULAR [58] былопоказано, что у больных стабильной ИБС, имеющих неблагоприятный прогноз(тромбоз стента, нефатальный ИМ, смерть от любых причин, ИИ) послепланового ЧКВ достоверно чаще выявлен высокий уровень ОРТ к АДФ натерапии клопидогрелом, измеренный с помощью различных методов. Висследование с декабря 2005 по декабрь 2007 год было включено 1069последовательных больных ИБС, переживших плановое ЧКВ, и принимающихклопидогрел 75мг в сутки и аспирин 80-100 мг в сутки.

В 63,5% случаев былиимплантированы стенты с лекарственным покрытием. Остаточная реактивностьтромбоцитов к АДФ была измерена с помощью световой трансмиссионнойагрегатометрии, анализаторов VerifyNow, Plateletworks, PFA-100, IMPACT.Отрезные границы высокого уровня ОРТ были определены согласно результатамROC-анализа. В течение 1 года наблюдения первичная конечная точка (смерть от27!любых причин, нефатальный ИМ, тромбоз стента и ИИ) встречалась достоверночаще у больных, имеющих высокий уровень ОРТ по сравнению с остальными:11,7% против 6,0%, р < 0,001 - для оптической трансмиссионной агрегатометрии,13,3% против 5,7%, р < 0,001 - для анализатора VerifyNow, 12,6% против 6,1%, р= 0,005 – для Plateletworks. В данной работе не выявлено взаимосвязи междузначениями ОРТ к АДФ и кровотечениями.Появлениетест-системыVerifyNowдляисследованияфункциитромбоцитов уменьшило проблемы, связанные с приготовлением образцабогатой тромбоцитами плазмы, что позволило сделать тест быстрым и«прикроватным».

Принцип анализа основан на турбодиметрическом методеопределения тромбоцитарных агрегатов в цельной крови. Анализ проводится сиспользованиемстандартныхпроисходитповерхностинатест-картриждей.покрытыхАгрегацияфибриногеномтромбоцитовмикрочастицподвоздействием АДФ и простагландина Е1. Остаточная реактивность тромбоцитоввыражается в условных единицах реактивности P2Y12 рецепторов тромбоцитов,в т.н. P2Y12 reaction units (PRU) [59]. Преимуществами данного метода являютсяпростота и легкость выполнения теста, быстрое получение результатов.

Этоспособствовалоорганизациирядакрупныхисследований(ADAPT-DES,GRAVITAS, ARMYDA-BLEEDS, POPULAR), в которых пытались оценить связьтак называемой ОРТ к АДФ с тромботическими исходами и корректироватьантитромбоцитарную терапию на основании результатов агрегатометрии(GRAVITAS, ARCTIC, TRIGGER-PCI). Влияние значений ОРТ к АДФ наразвитие кровотечений у больных ИБС, получающих ДАТТ, изучено в меньшейстепени. Большинство исследований последних лет, оценивающих ОРТ натерапии клопидогрелом, было выполнено на агрегометре VerifyNow, поэтомудалее более подробно будут обсуждены результаты этих исследований.Связь высоких значений ОРТ (≥230 PRU) с неблагоприятным прогнозомподтверждена в мета-анализе S.S.

Brar и соав., объединившем шестьисследований, проведенных с 2008 по 2010. В мета-анализ было включено 3059больных с различными проявлениями ИСБ, после выполнения ЧКВ, и28!получающих аспирин и клопидогрел. Различные проявления ОКС были в 35,3%случаев. Более чем в половине случаев были имплантированы стенты слекарственным покрытием.

Остаточная реактивность тромбоцитов к АДФ натерапии клопидогрелом была измерена на агрегометре VerifyNow в деньпроведения ЧКВ у больных ИБС, принимающих клопидогрел или на следующийдень после ЧКВ. Конечными точками считались смерть от любых причин, ИМ итромбоз стента. Значения ОРТ к АДФ ≥230 PRU ассоциировались с увеличениемриска развития первичной конечной точки в 2,1 раза (95%ДИ 1,62-2,73, р <0,0001), смерти в 1,66 раз (95%ДИ 1,04-2,68, р=0,04), ИМ в 2,04 раза (95%ДИ1,51-2,76б р < 0,001), тромбоза стента в 3,11 раза (95%ДИ 1,50-6,46, р=0,002)[60].В дальнейшем по данным различных многоцентровых исследований ирегистров этот порог снизился до 208 PRU, что продемонстрировано приретроспективном анализе рандомизированного двойного слепого исследованияGRAVITAS [61].

В исследование было включено 5429 больных с различнымипроявлениямиИБС,подвергнутыхЧКВсимплантациейстентовслекарственным покрытием. В плановом порядке ЧКВ выполнено в 60% случаев,по поводу ОКС без подъема сегмента ST - в 40% случаев. Все больные былиразделены на две группы в зависимости от значений ОРТ к АДФ на терапииклопидогрелом. Первоначально значения ОРТ к АДФ превышающие 230 PRUсчитались высокими.

В первой группе больные (n=3215) с уровнем ОРТ к АДФ<230PRU принимали стандартную дозу клопидогрела 75 мг в сутки. Во второйгруппе больных с уровнем ОРТ к АДФ ≥230 PRU, использовалось два режимадозирования клопидогрела: 1109 больных дополнительно получили нагрузочнуюдозу клопидогрела 600мг и далее 150 мг ежедневно на протяжении 6 месяцев, вто время как другие 1105 больных продолжали принимать стандартную дозуклопидогрела 75мг в сутки в течение 6 месяцев, без дополнительного назначениянагрузочной дозы препарата после ЧКВ.

При этом значения ОРТ к АДФ ≥230PRU, не ассоциировалась с увеличением частоты ССО (сердечно-сосудистаясмерть, нефатальный ИМ и определенный /вероятный тромбоз стента) -29!относительный риск (ОР) 1,68 (95% ДИ, 0,76-3,72, р = 0,20). А удвоение дозыклопидогреладостоверноневлиялонаувеличениечастотыбольшихкровотечений по классификации GUSTO.Проведенный ретроспективный перерасчет результатов исследованияGRAVITAS [62] показал достоверность теста при значениях ОРТ к АДФ <208PRU. Риск ССО (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и тромбозстента) уменьшался в 0,18 раз (95%ДИ 0,04 - 0,79, р=0,02) при значениях ОРТ кАДФ на терапии клопидогрелом <208 PRU в течение 60 дней после ЧКВ, и в 0,43раза (95%ДИ 0,23-0,82, р=0,01) на протяжении 6 месяцев после ЧКВ. Однакоследует помнить, что протективная значимость значений ОРТ к АДФ <208 PRU вотношении ССО была доказана при ретроспективном перерасчете данных.В 2013 году были опубликованы результаты крупного мультицентровогорегистра ADAPT-DES, включившего в общей сложности 8583 больных ИБС,подвергнутых ЧКВ [63].

Различные проявления ОКС были у 51,7% больных, в48,3% случаев ЧКВ выполнялось в плановом порядке. Все больные, послепроведения успешного ЧКВ с имплантацией в 72,5% случаев стентов слекарственнымпокрытиемвторогопоколения(Everolimus,Zotarolimus),получали клопидогрел и аспирин в течение как минимум 1 года. Значения ОРТ кАДФ более 208 PRU на фоне терапии клопидогрелем в 2,49 раза увеличивалириск развития тромбоза стента (95%ДИ 1,43 – 4,31, р=0,001), в 1,42 разавозрастал риск возникновения ИМ (95%ДИ 1,09 – 1,86, р=0,01). Однако стоитотметить, что при рассмотрении по отдельности больных ОКС и стабильнойИБС частота встречаемости определенного/вероятного тромбоза стента в течение30 дней после ЧКВ достоверно чаще отмечалась в группе больных ОКС, посравнению с больными стабильной ИБС и соответственно составила 0,68%против 0,22%, р=0,002.

Связь «высокой» ОРТ к АДФ > 208 PRU с тромбозомстента отмечена только для больных ОКС с подъемом или без подъема сегментаST – ОР 3,91 (95% ДИ 1,51 – 10,11, p=0,005), по сравнению с больнымистабильной ИБС - 1,49 (95% ДИ 0,35-6,36, p=0,59) [64]. Таким образом, у30!стабильных больных, подвергнутых ЧКВ, связь высоких значений ОРТ к АДФ стромбозами в настоящее время не доказана.Нет данных, что коррекция терапии на основании значений ОРТ к АДФможет улучшить исходы больных (исследования ARCTIC,TRIGGER-PCI).ТакврандомизированномисследованииGRAVITAS,ARCTIC[65],включившем 2440 больных, подвергнутых ЧКВ, не обнаружено достоверныхразличий по частоте наступления первичной конечной точки (ИМ, ИИ/транзиторная ишемическая атака (ТИА), смерть, тромбоз стента, экстренноеЧКВ) в группах больных с дополнительным исследованием ОРТ для аспирина иблокатора P2Y12-рецепторов и изменением антитромбоцитарной терапии посравнению с группой контроля. В исследование включались больные состабильной стенокардией напряжения - 73%, и ОКС без подъема сегмента ST 27%, принимающие аспирин и блокатор P2Y12-рецепторов (клопидогрел илипразугрел).Определениереактивноститромбоцитовпроводилосьпередвыполнением ЧКВ, и далее через 2-4 недели.

При значениях ОРТ к АДФ ≥235PRU перед процедурой ЧКВ назначали дополнительную нагрузочную дозублокатора P2Y12-рецепторов, во время процедуры ЧКВ вводили блокаторыгликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов, и увеличивали суточнуюдозу клопидогрела до 150 мг или переходили на прием празугрела.