Диссертация (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств), страница 2

В течение года терапии частота малых (BARC 1) кровотечений составила9!51,1% (46,5/100 человек/лет), клинически значимых (BARC 2) - 9% (8,2/100человек/лет), больших (BARC 3-5) - 3,2% (2,9/100 человек/лет) случаев.Малые (BARC 1) кровотечения не связаны с прогноз определяющиминегативнымиисходамииявляютсяследствиемэффективнойантитромботической терапии, о чём свидетельствует отсутствие тромбозовустановленных стентов у пациентов с малыми кровотечениями в период ДАТТ.Выявлена взаимосвязь малых кровотечений с величиной ОРТ к АДФ: призначениях ОРТ < 205 PRU риск возникновения малого кровотечения возрастает в7,8 раза. Установлено, что прогноз определяющие негативные исходы,объединившиеBARC2-5кровотеченияитромботическиеосложнения,встречаются у каждого пятого больного ИБС, получающего ДАТТ послепланового ЧКВ, что составило 20,2% (18,4/100 человек/лет).

Определены ихклинические факторы риска. Среди изученных коагуляционных показателейсвязь с негативным прогнозом была установлена только для Д-Димера: ОШ 5,0,р=0,02 для значений Д-Димера >783,5 нг/мл против ≤ 236 нг/мл. Влияние ДДимера не было независимым и определялось клиническими факторами риска,отражающими «бремя» атеротромбоза.Научно-практическая значимостьУстановлено, что половина больных стабильной ИБС, получающих ДАТТпосле планового ЧКВ переносит малые (BARC 1) кровотечения. Показано, чтомалые кровотечения не связаны с большими кровотечениями.Риск развития малого кровотечения связан со степенью подавленияфункции тромбоцитов с помощью ДАТТ и возрастает в 7,8 раза при значенияхОРТ к АДФ (агрегометр VerifyNow) < 205 PRU.У больных ИБС, длительно получающих ДАТТ после планового ЧКВ, необнаружено связи ОРТ к АДФ с тромботическими осложнениями.

Значения ОРТк АДФ (VerifyNow) > 205 PRU ассоциируются с наличием сахарного диабета иносительством медленно функционирующих аллелей метаболизма клопидогрела.10!Положения, выносимые на защиту1.!У больных стабильной стенокардией, принимающих аспирин иклопидогрел,послеплановогоЧКВ,частотагеморрагическихосложнений составила 53,2%, среди которых 51,1% составили малые(BARC 1) кровотечения; частота всех тромботических осложненийсоставила 10,6%.2.!Прогноз определяющие негативные исходы, объединившие BARC 2-5кровотечения и тромботические осложнения, отмечались у 20,2%больных. Выявлены независимые клинические факторы риска прогнозопределяющих негативных исходов: одинокое проживание, наличиеаневризмы аорты/стеноза аортального клапана или ≥ 2 эпизодов ОКСв анамнезе, приём омепразола, ЧКВ в анамнезе и скоростьклубочковой фильтрации (СКФMDRD) ≤ 87,9 мл/мин/1,73м2.3.!Обнаружено, что у больных ИБС, получающих ДАТТ малыекровотечения не ухудшают прогноза: у больных с эпизодами малыхкровотечений не обнаружено связи с большими кровотечениями, и небыло ни одного тромбоза стента, что отражает эффективнопроводимую ДАТТ.4.!Снижение значений ОРТ к АДФ < 205 PRU (агрегометр VerifyNow) убольных ИБС, получающих ДАТТ после планового ЧКВ, увеличиваетриск развития малого (BARC 1) кровотечения.5.!Наличиесахарногодиабетаиносительствомедленнофункционирующего аллеля метаболизма клопидогрела (CYP2C19*2)ассоциируются со значениями ОРТ к АДФ (VerifyNow) ≥ 205 PRU.Реализация результатов работыРезультаты исследования используются в клинической практике и научнойработе лаборатории клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологииНИИ кардиологии им.

А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.11!Апробация работыАпробация диссертации состоялась на объединенной научно-практическойконференции отдела ангиологии, отдела рентгенэндоваскулярных методовдиагностики,отделанеотложнойкардиологии,отделахроническойишемической болезни сердца, отдела гипертонии, отдела проблем атеросклероза,отдела клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методовлечения нарушений ритма сердца, отдела заболеваний миокарда и сердечнойнедостаточности,отделениярентгенологии,томографиииотделарадионуклидной диагностики и лечения НИИ кардиологии им. А.Л.

МясниковаФГБУ «РКНПК» МЗ РФ 17 мая 2016 г., протокол № 32. Диссертациярекомендована к защите.Основные положения по теме диссертации представлены: на Российскомнациональном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии»(сентябрь 2014г., Казань), на Юбилейной Всероссийской научно-практическойконференции (55 ежегодная сессия) «70 лет борьбы за жизнь» (июнь 2015 г.,Москва), на XXV съезде международного общества по изучению тромбозов игемостаза (июнь 2015г., Торонто).ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 6 работ, в т.ч.

3 публикации в ведущихрецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационнойкомиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит извведения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,который содержит 155 источников. Иллюстративный материал представлен 21рисунком и 29 таблицами.12!Личный вклад автора является определяющим и заключается внепосредственном участии на различных этапах исследования: от периодавключениявисследование,проведениялабораторно-инструментальногообследования и лечения пациентов в ходе проспективного наблюдения, дообсуждения результатов в научных публикациях.Автор лично анализировала данные литературы, выполняла определениеОРТ к АДФ и проанализировала исходы наблюдения за больными стабильнойИБС, после проведения планового ЧКВ. Проведена статистическая обработкаклинических, коагуляционных и генетических показателей пациентов сиспользованием статистических программ, в соответствии с принципамимедицинской статистики.

Написаны все разделы диссертации и подготовленыпечатные работы.Научныерезультаты,обобщенныевдиссертационнойработеЕ.В.Гуськовой, получены ею самостоятельно на базе лаборатории клиническихпроблем атеротромбоза отдела ангиологии и отдела рентгенэндоваскулярныхметодов диагностики и лечения НИИ клинической кардиологии им. А.Л.МясниковаФГБУ «РКНПК» Министерства здравоохранения Российскойфедерации.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертационной работы соответствуют формуламспециальностей 14.01.05 – кардиология и 14.01.13 - лучевая диагностика, лучеваятерапия, охватывающим проблемы изучения безопасности антитромботическойтерапии у больных ИБС после плановых ЧКВ.

Результаты проведенногоисследования соответствуют области исследования специальностей, конкретнопунктам 3, 6, 11 паспорта научной специальности «кардиология» и пункту 1паспорта специальности «лучевая диагностика, лучевая терапия».13!ГЛАВА 1ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1!Двойная антитромбоцитарная терапия у больных стабильнойИБС, после проведения ЧКВАтеротромбозатеросклеротическимпредставляетпоражениемсобойгенерализованноеартерийизаболеваниеактивациейспроцессовтромбообразования на поверхности атеросклеротических бляшек [16].

Важнымстимулом для развития атеротромбоза является повреждение (разрыв, эрозия)атеросклеротической бляшки.Эффективностьтромботическихантитромбоцитарныхосложненийубольныхпрепаратовcвпрофилактикеразличнымипроявлениямиатеротромбоза не вызывает сомнений [17-21]. Двойная антитромбоцитарнаятерапия включает в себя аспирин и ингибитор P2Y12-рецепторов. Основныммеханизмом действия аспирина является ингибирование циклооксигеназытромбоцитов, что способствует уменьшению образования тромбоксана А2 иугнетению тромбообразования. Прием аспирина также уменьшает синтезпростациклина,обладающеговазодилятирующимиидезагрегационнымисвойствами [22].К ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиклопидин, клопидогрел,тикагрелор и празугрел. В связи с развитием лейкопении на фоне приематиклопидина препарат в настоящее время не используется.

У больных сразличными проявлениямиОКС предпочтительным является назначениепрасугрела или тикагрелора. Эти препараты сильнее и быстрее ингибируютP2Y12-рецепторы тромбоцитов, чем клопидогрел. У больных со стабильнымпроявлением ИБС, после проведения ЧКВ, ДАТТ состоит из аспирина иклопидогрела. Механизм действия клопидогрела, являющегося необратимымингибитором P2Y12-рецепторов, связан с ингибированием АДФ-зависимойактивации и агрегации тромбоцитов, являющихся основными участникамипроцессов тромбообразования.14!Неопределенно долгое применение аспирина у различных групп больныхвысокогорискасердечно–сосудистыхосложнений(ССО)являетсяпатогенетически обоснованным, а его эффективность подтверждена даннымимета–анализа 287 исследований, проведенного группой экспертов AntithromboticTrialists’ Collaboration, 2002 г. [23], в котором продемонстрировано снижениечастоты сосудистых событий (ИМ, ИИ и сердечно-сосудистая смерть) на 23%.Двойная антитромбоцитарная терапия, включающая аспирин и блокаторP2Y12-рецепторов, необходима для подавления процессов тромбообразования убольных перенесших ОКС, с подъемом и без подъема сегмента ST, независимоот выполнения вмешательств на коронарных артериях в течение 1 года [6,7].СочетанноеприменениеаспиринаиблокатораP2Y12-рецепторов,способствует усилению антитромботического эффекта у больных со стабильнымпроявлением ИБС.

В исследованиях CHARISMA [17], DAPT [18] и PEGASUSTIMI 54 [19] продемонстрирована эффективность сочетания аспирина сблокатором P2Y12-ингибитором у больных стабильной ИБС, по сравнению смонотерапией аспирином.Проведениеинтервенционноговмешательствасопровождаетсярасширением коронарной артерии и неизбежным нарушением целостностиэндотелия, покрывающего сосуд изнутри и атеросклеротической бляшки. Это всвою очередь приводит к обнажению субэндотелиальных структур и липидногоядра, содержащего тканевой фактор, и способствует активации тромбоцитов,каскада свертывания крови и развитию тромботических осложнений [22,24].Таким образом, ЧКВ у больных стабильной ИБС можно рассматривать вкачестве своеобразной модели ОКС.РеваскуляризациямиокардаметодомЧКВубольныхстабильнойстенокардией напряжения показана только в определенных клиническихситуациях: при сохранении симптомов заболевания на уровне высокогофункционального класса на фоне оптимальной медикаментозной терапии, иликогда проведение ЧКВ может повлиять на прогноз (проксимальный стенозпередней нисходящей артерии (ПНА), поражение ствола левой коронарной15!артерии (стЛКА) или трехсосудистое поражение коронарных артерий – суммабалов по шкале SYNTAX ≤ 22 с нарушением функции левого желудочка илиединственно проходимая коронарная артерия со стенозом > 50%) [6,7].Накоплено достаточно доказательств тому, что после первого эпизодаатеротромбоза наблюдаются повторные тромботические осложнения в другихсосудистых бассейнах.

У больных ОКС в исследовании PROSPECT былопоказано, что частота комбинированной конечной точки, включившей сердечнососудистуюсмерть,ИМ,повторнуюгоспитализациювсвязиспрогрессированием стенокардии была практически одинаковой как в бассейнестентируемой инфаркт-связанной коронарной артерии, так и других сосудистыхбассейнах, неподвергшихся ЧКВ [25].У больных стабильной ИБС, после проведения ЧКВ, применение ДАТТуменьшает не только частоту неблагоприятных событий в бассейне коронарнойартерии, на которой выполнялось вмешательство, но и воздействует на общеебремя атеротромбоза, сердечно-сосудистую смерть, уменьшает риск развитияИИ, ИМ, в том числе в коронарных сосудах, не подвергшихся вмешательству.Так в исследовании CHARISMA показано, что сочетание клопидогрела иаспирина в сравнении с монотерапией аспирином у больных стабильнойстенокардией с симптомами атеросклеротического поражения различныхсосудистых бассейнов (ИБС, ишемическая болезнь мозга, перемежающаясяхромота) на 12% снижает риск развития ИМ, ИИ, сердечно-сосудистой смерти,p=0,045 [17].В группе больных со стабильным проявлением ИБС ДАТТ включаетсочетание аспирина и клопидогрела.