Диссертация (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств), страница 6

Достоверныхразличий между сравниваемыми стратегиями стандартной и «усиленной»антитромботической терапии по частоте первичной конечной точки и большихкровотечений отмечено не было.Считается, что одним из возможных факторов резистентности кклопидогрелу является носительство медленно функционирующих аллелейCYP2C19*2,*3 и как следствие этого высокие значения ОРТ к АДФ. С другойстороны риск геморрагических осложнений, по мнению многих авторов, можетзависеть от носительства быстро функционирующего аллеля (CYP2C19*17),ответственного за метаболизм клопидогрела, и тем самым более выраженногоснижения показателей ОРТ на фоне приема клопидогрела.31!У больных с кровотечениями ОРТ к АДФ изучена в меньшей степени.

Приэтом данные о значениях ОРТ на терапии клопидогрелом, ассоциированные сгеморрагическими осложнениями, неоднозначны. Так в исследовании ADAPTDES уровень ОРТ к АДФ >208 PRU ассоциировался с уменьшением частотыразвития больших и клинически значимых кровотечений по классификацииGUSTO, TIMI, ACUITY - ОШ составило 0,73 (95%ДИ 0,61 – 0,89, р=0,002) [63].Напротив, в исследовании ARMYDA-BLEEDS, включившем 310 больных сразличнымипроявлениямиИБС,выявленоувеличениерискабольшихкровотечений по классификации TIMI в течение 30-ти дней после ЧКВ, приуровне ОРТ к АДФ на терапии клопидогрелом < 189 PRU (согласно даннымROC-анализа).

Измерение величины ОРТ к АДФ проводили накануне ЧКВ иличерез 8-24 часа после ЧКВ на агрегометре VerifyNow. Более половины больных(67,7%),включенныхвисследование,имелистабильнуюстенокардиюнапряжения. В 30,6% случаев при проведении ЧКВ использовали стенты слекарственным покрытием. Частота встречаемости больших кровотечений втечение 30 дней после ЧКВ составила 11,6% у больных с уровнем ОРТ ≤ 189PRU, по сравнению с 1,9% случаев при ОРТ > 189 PRU, р < 0,001 [66].

Такимобразом, определение ОРТ к АДФ на терапии клопидогрелом возможно дляопределения риска развития больших кровотечений после ЧКВ.Специальных исследований, показавших связь значений ОРТ к АДФ сриском развития малых кровотечений, в настоящее время не проводилось.Эксперты американской коллегии кардиологов [126] по реактивноститромбоцитов к АДФ рекомендует ориентироваться на значения ОРТ к АДФменее85PRU.Однаконикакойдополнительноймодификацииантитромботической терапии у больных с низкими значениями ОРТ к АДФрекомендациями не предусмотрено.1.5 Показатели свертывающей системы крови и атеротромбозЗа последние десятилетия во многих исследованиях установлена связьмежду маркерами активации свертывающей системы крови и ССО [67, 68].32!Развитие тромбоза на поверхности атеросклеротической бляшки характеризуетсясложным взаимодействием процессов активации тромбоцитов и каскадакоагуляции.

Разрыв бляшки приводит к обнажение субэндотелиальных структур,в частности адгезивных белков, таких как фактор фон Виллебранда, коллаген,тканевый фактор, фибриноген и т.д., что способствует активации тромбоцитов.Одновременно с процессами адгезии и агрегации тромбоцитов происходитактивация плазменного звена системы гемостаза. Тканевой фактор и фрагментыколлагена, содержащиеся в липидном ядре атеросклеротической бляшки,запускают активацию каскада свертывания крови, в результате чего образуетсятромбин.

Он обладает прокоагулянтным, антикоагулянтным и митогеннымдействием, усиливая пролиферацию гладкомышечных клеток и активностьэндотелиальных и тромбоцитарных ростовых факторов, способствующихдальнейшему росту бляшки. Тромбин принимает участие в процессе активации иагрегации тромбоцитов, коагуляционном каскаде, угнетении фибринолиза ииграет ключевую роль в образовании фибрина из фибриногена.Фибриногенгликопротеин,(факторсвертываниясинтезируемыйкровиклеткамиI)печени.представляетПовышениесобойуровняфибриногена является общеизвестным независимым фактором риска ССЗ, адобавлениефибриногенаартериальнаягипертензия,ктрадиционнымгиперлипидемия,факторамсахарныйриска(курение,диабет)повышаетпрогностическую значимость развития ССЗ [69-71].Конечнаяфазасвертываниякровихарактеризуетсяпревращениемфибриногена в фибрин, составляющего структурную основу тромба.

Механизмфибринолиза ограничивает избыточное образование фибрина, контролируянеобходимое для организма его количество. Главным компонентом фибринолизаявляется фермент плазмин, содержащийся в плазме крови в виде профермента(плазминогена). Активация плазминогена осуществляется по внешнему ивнутреннему механизму. Основным активатором внешнего пути являетсятканевой активатор плазминогена (ТАП), формируя комплекс с плазмином наповерхностифибриновогосгустка.Внутренняяактивацияплазминогена33!осуществляется в основном комплексом XIIа c калликреином.

Противостоитфибринолизусистемаингибиторов,аименноингибиторыактиваторовплазминогена и α2-антиплазмин.Плазмин вызывает последовательное расщепление фибриногена и фибринана более мелкие фрагменты [72]. Д-димер является конечным продуктомплазминовой деградации поперечно-сшитого фибрина. Повышение содержанияД-димеравплазмекровиговориткакобактивизациипроцессовфибринообразования, так и отражает степень фибринолитической активностиплазмы крови.Д-димер является одним из наиболее надежных свидетелей тромбозовлюбой локализации, и в первую очередь – венозных и артериальных,тромбоэмболии легочной артерии и диссеминированного внутрисосудистогосвертывания крови [73-76].

Также повышенный уровень Д-димера нередкообнаруживается при распространенном атеросклеротическом процессе любойлокализации, несмотря на отсутствие клинических признаков тромбоза ипроводимую антитромбоцитарную терапию [68]. !В различных работах показано, что содержание Д-димера нарастает приувеличении количества клинических факторов, отражающих общее «бремя»атеротромбоза [77, 78] и является независимым фактором риска ССЗ.Так в исследовании А.Л. Комарова и соав. [68], проведенном на жителяхцентрального региона Российской Федерации, показана взаимосвязь высокогоуровня Д-димера как независимого предиктора тромботических осложнений убольных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей.В исследовании Aterogene [79], выполненном в 2006 году и включившем1057 человек со стабильной ИБС такие показатели, как высокий уровеньфибриногена, и Д-Димера оказались независимо связаны с риском сердечнососудистой смерти.

У больных стабильной ИБС высокий уровень Д-димера в1,27 раз увеличивал риск развития сердечно-сосудистой смерти (95%ДИ 1,041,55, р<0,001), а высокий уровень фибриногена - в 1,29 раз (95%ДИ 1,09-1,53р<0,001).34!Определение плазмина в крови невозможно из-за короткого периодаполужизни и быстрого образования комплекса с альфа-2-антиплазмином.Поэтому содержание комплекса ПАП может косвенно отражать уровеньплазминеми. В исследовании Aterogene [79] высокий уровень ПАП, так же как ивысокий уровень Д-димера, фибриногена, ассоциировались с развитиемсердечно-сосудистой смерти у больных со стабильным проявлением ИБС.Таким образом, изучение маркеров свертывающей системы крови убольныхстабильнойИБС,ассоциирующихсясрискомразвитиянеблагоприятных событий, приобретает важное клиническое значение.Следует помнить, что значимость маркеров активации свертывающейсистемы крови и фибриногена, как самостоятельных предикторов ССЗ иобострений атеротромбоза имеет определенные ограничения.

Это связано с тем,что активация свертывая крови происходит при воспалительных, аутоиммунныхпроцессах, при опухолевых заболеваниях, при травмах, при беременности, впожилом возрасте, и при деструктивных процессах в различных органах и тканях(в т.ч. при инфарктах) [80].Необходимо отметить, что и по данным некоторых авторов взаимосвязимежду показателями системы гемостаза и ССО не обнаружено [81]. Такжеостается неясным вопрос о вкладе маркеров активации фибринолиза и другихкоагуляционных показателей в развитие кровотечений и так называемых прогнозопределяющих негативных исходов, включающих тромбозы и крупныекровотечения, у больных ИБС, получающих ДАТТ в связи с плановым ЧКВ.1.6 Фармакогенетика клопидогрела и исходы больных ИБС послеЧКВКлопидогрел является пролекарством.

После всасывания препарата вкишечнике с помощью системы р-гликопротеина только 15% препаратаподвергается метаболизму изоферментами системы цитохрома р450. В то времякак 85% препарата инактивируется эстеразами плазмы крови. Активностьклопидогрела зависит от уменьшения содержания активного метаболита в35!плазме крови. Замедление метаболизма или нарушение процессов всасыванияклопидогрела может приводить к его снижению. CYP2C19 – это изофермент,осуществляющий метаболизм многих лекарственных препаратов (барбитураты,флюканалоз, омепразол, клопидогрел и пр.) [82].ТакназываемыемедленнофункционирующиеаллелиCYP2C19*2(636G>A; rs4986893) и CYP2C19*3 (681G>A; rs4244285) кодируют фермент,метаболизирующий клопидогрел, с ослабленной функциональной способностью.Снижение содержания активного метаболита в крови наблюдается у носителейполиморфизмаABCB1С3435T,кодирующегобелокр-гликопротеин,ответственный за всасывание клопидогрела в желудочно-кишечном тракте.Исследования[83,84]установилизависимостьносительствааллелейCYP2C19*2, *3 с риском развития ССО.Носительство аллеля CYP2C19 *17 (C806T; rs12248560), соответствующееускоренному метаболизму клопидогрела, способствует увеличению образованияактивного метаболита.

Так по данным различных исследований [85-88],носительствоаллеляCYP2C19*17ассоциируетсясувеличениемрискагеморрагических осложнений, у больных получающих клопидогрел.Взаимосвязь полиморфизма CYP2С19*17 с развитием больших и малыхкровотечений по классификации TIMI была обнаружена в исследовании D.Sibbing (2010г.), включившем 1524 пациентов с различными проявлениями ИБС,подвергнутых ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием.Различные проявления ОКС были у 11% больных. После ЧКВ все больныеполучали аспирин 100 мг два раза в сутки и клопидогрел 75 мг в 1 раз сутки.Кровотечения оценивались по классификации TIMI в течение 30 дней послепроведенияЧКВ.Многофакторныйанализпоказалвзаимосвязьмеждуносительством генотипа CYP2С19*17 и риском больших и малых кровотечений(гетерозиготы: ОШ 1,85, (95% ДИ 1,19-2,86); гомозиготы: ОШ 3,41, (95% ДИ1,42-8,17), р=0,006) [86].!По данным мета-анализа M.