Диссертация (Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами), страница 7

Поражение ЦНС, преимущественно за счет развития инсультовили энцефалопатии, наблюдалось у 56% пациентов. У половины больныхнаблюдалось поражение сердца, в основном представленное развитием острогоинфаркта миокарда или патологией клапанов. С такой же частотой отмеченопоражение кожи, причем Livedo reticularis – у 47% больных, а некрозы иишемические язвы кожи − у 26 и 24% соответственно. Лабораторные признакигемолитической анемии были констатированы в 37% случаев, в том числе сшизоцитозом−у22%больных,чтопозволяетговоритьомикроангиопатической природе анемии по крайней мере у части больныхКАФС. Лечение чаще всего осуществляется комбинацией антикоагулянтов истероидов (19%) с добавлением свежезамороженной плазмы (СЗП) в видеинфузий или плазмообмена у 18% пациентов. Реже используют внутривенноевведение иммуноглобулина. Монотерапия антикоагулянтами проводилась у12% пациентов.

Однако, анализируя случаи выздоровления, было отмеченоотсутствие различий в эффективности разных терапевтических комбинаций.Оказалось, что только назначение антикоагулянтов было ассоциировано с33восстановлением функции жизненно важных органов (63% случаев против 22%без назначения антикоагулянтов, р<0,0001)[113]. Относительно небольшоеколичество накопленных клинических наблюдений, несмотря на достижениеопределенного успеха в диагностике и лечении КАФС, не позволяют донастоящего времени полностью объяснить, почему у части пациентов сциркулирующими АФА развиваются не венозные или артериальные тромбозы,а происходит генерализованное тромбообразование в микроциркуляторномрусле жизненно важных органов, т.е.

имеет место микроангиопатическийвариант болезни.Существует несколько теорий развития КАФС, и все они согласуются стеорией «двойного» или даже «тройного удара», так как очевидно, что дляманифестациидополнительныеболезни,кромефакторыциркулирующихвнешнейилиАФА,внутреннейнеобходимысреды.Гипотеза«тромботического шторма», предложенная в 1998 г. C.S.Kitchens [65], основананапредположенииоперсистированиипроцессанепрерывноготромбообразования у пациентов с гиперкоагуляционным состоянием системыгемостазавследствиедисбалансамеждуактивациейвнутрисосудистогосвертывания крови и депрессией механизмов антикоагуляции (фибринолиза иестественных антикоагулянтов – протеин С и S, антитромбин III). Однакопозднее автор данной теории предложил использовать термин «тромботическийшторм» как клиническую характеристику для описания состояния пациентов,страдающих заболеваниями, при которых внезапно начинают развиватьсятромбозы разных локализаций, нередко необычных, либо одновременно, либоследующие один за другим практически непрерывно.

При тромбозах крупныхсосудов развивается нарушение функции перфузируемых ими органов. Такимобразом, данная теория не учитывает этиологический фактор, а в большейстепени отвечает на вопрос, почему при различных заболеваниях процесстромбообразования принимает распространенный характер (пароксизмальнаяночная гемоглобинурия, ДВС-синдром, HELLP- синдром, эклампсия, АФС)[66].Еще одной гипотезой, объясняющей природу КАФС, является гипотеза34молекулярной мимикрии, основанная на способности некоторых вирусных ибактериальных антигенов с эпитопами β2-ГП1 за счет структурной иконформационной гомологии последних с β2-гликопротеинами человескогоорганизмаиндуцироватьсинтезβ2-ГП1-зависимыхантифосфолипидныхантител (аФА)[9]. Однако не у всех пациентов развитию катастрофическогоэпизода предшествует инфекционный процесс, хотя данный триггер и являетсясамым частым провоцирующим фактором [115].

Наиболее значимой дляобъяснения причин микроциркуляторного тромбообразования при КАФСпредставляется гипотеза эндотелиальной дисфункции. Согласно этой гипотезеАФА, взаимодействуя с toll-like рецепторами на поверхности клеток,обеспечиваюттранслокациюфакторатранскрипцииNF-kBвядроэндотелиальной клетки, что приводит к экспрессии провоспалительныхцитокинов (TNF-α, IL-1β,Il-6, Il-8) и прокоагулянтных факторов (тканевогофактора – TF, ингибитора активатора плазминогена – PAI-1), результатом чегостановится утрата естественной тромборезистентности эндотелия и изменениеего фенотипа на протромботический [82, 83, 106].

В недавнее время предложенатакже гипотеза, придающая основное значение в патогенезе КАФС синдромусистемного воспалительного ответа (ССВО), обусловленному избыточнойпродукцией и освобождением цитокинов из поврежденных, ишемизированныхи некротизированных тканей, аналогично таковому при сепсисе [37].Значительная выраженность системного воспалительного ответа при сепсисеприводит к полиорганной недостаточности с гипоперфузией, гипоксией тканейи коагуляционными нарушениями, что нередко напоминает клиническуюкартину КАФС [36].

В патогенезе ССВО важная роль также отводитсяэндотелиальной дисфункции. Эндотелий является связующим звеном междуразвитием воспаления и активацией коагуляции и, по-видимому, играетцентральную роль в аномальных реакциях системы гемостаза при синдромесистемного воспаления разного генеза.Участие комплемента в патогенезе АФС обсуждается как в отечественной,так и зарубежной литературе на протяжении последних 15 лет. Исследованиями35Н.Л.Козловскойисоавт.былапоказаназначительнаячастотагипокомплементемии у больных с АФС-ассоциированной нефропатией припервичном АФС (ПАФС) и вторичном АФС (ВАФС) у больных с СКВ идостоверно более низкий уровень гемолитической активности комплемента убольных с волчаночным нефритом и циркулирующими АФА по сравнению сАФА-негативными больными [1].

В то же время в лабораторных исследованияхбыла установлена комплемент-связывающая способность АФА, что приводит кактивации системы комплемента и, безусловно, вносит вклад в формированиеэндотелиального повреждения за счет воздействия как комплекса мембраннойатаки, так и анафилотоксинов С3а и С5а [75, 121, 128].В исследованиях G.Girardi на лабораторных животных было показанообязательное участие комплементарных факторов в формировании синдромапотери плода у беременных мышей с антифосфолипидными антителами (АФА)[49, 50] Исследователи предположили, что АФА активируют системукомплемента в плаценте, вызывая освобождение продуктов деградациикомплементарных факторов, которые повреждают плаценту, что приводит кзадержке роста и гибели плода.

Для проверки этой гипотезы авторыиспользовали «мышиную» модель АФС. На 8 и 12 дни беременности мышамвводили Ig G антитела, полученные от пациентов с высокими титрами АФА,после чего оценивали состояние эмбрионов: в 40% случаев наблюдалирезорбцию плодов, эквивалентную выкидышу у женщин, а в остальных задержку развития. Далее, авторы предположили, что, если АФА оказываютпатологическое воздействие через систему комплемента, то блокированиеизбыточной активации последней сможет защитить эмбрион. Для ограниченияактивности системы комплемента использовали специфические ингибиторыразличных компонентов комплемента или мышей с наследственным дефицитомтех же компонентов. Так, блокирование С3 конвертазы растворимыми Crry-IgGантителами препятствовало резорбции плодов у мышей с АФА, а у мышей сдефицитом С3 компонента комплемента беременность развивалась нормально,несмотря на введения АФА.

Аналогичные данные были получены при введении36мышам с АФС антител к С5 компоненту комплемента (С5-Ат) и при введенииАФА мышам с его дефицитом. Введение С5-Ат перед инъекцией АФАзащищало мышей от потери беремености и нарушений развития эмбрионов, а уособей с дефицитом С5 при введении АФА не развивалась патологиябеременности. Для оценки участия комплекса мембранной атаки в развитиипатологии беременности ученые использовали мышей, нокаутированных по С6компоненту комплемента, что, таким образом, исключает возможностьформирования МАК.

Несмотря на это, беременность у данных особей протекалас осложнениями, что позволяет ограничить роль МАК как основногоповреждающего плаценту фактора. Известно, что кроме комплекса мембраннойатаки (С5b-9), лизирующего клетки-мишени, важными эффекторами системыкомплемента яляются анафилотоксины С3а и С5а. Оказалось, что при введениибеременным мышам с АФА антагониста рецепторов к С5а эмбрионы непогибали и развивались нормально. Кроме того, авторы получили данные,указывающие на вовлечение классического пути активации комплемента вразвитие синдрома потери плода у мышей в присутствии АФА. Так, у особей снаследственным дефицитом С4 компонента комплемента не наблюдалосьповреждающего действия АФА на плод.