Диссертация (Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами), страница 8

Таким образом, авторы предположили,что АФА изначально активируют в плаценте классический путь активациикомплемента с генерацией анафилотоксинов и активаторов эффекторныхклеток, преимущественно С5а. Анафилотоксин С5а активирует нейтрофилы имоноциты, что способствует высвобождению воспалительных медиаторов(протеолитические ферменты, хемокины, цитокины, оксиданты) и стимулируетсекрециюэтимиклеткамиС3компонентаипропердина.Последниеинициируют активацию альтернативного пути комплемента с формированиемпетли амплификации и выбросом еще большего количества С5а, чтообеспечивает дополнительный приток нейтрофилов в плаценту. В результатеразвивается воспаление и повреждение эмбриональных тканей [108].

Вэкспериментальных работах этих же авторов была показана роль активациикомплемента не только в развитии локального воспаления в ткани, но и37тромбофилии, в частности, при имеющемся поражении эндотелия [116]. Крометого, было продемонстрировано, что эффективность гепарина в лечении, агидроксихлорохина – в профилактике тромботических осложнений у мышей сАФА напрямую связана с подавлением системы комплемента даннымипрепаратами [32].Предположение о важной роли комплемента в развитии ТМА у больных сАФС подтвержается последними данными об эффективном лечении такихпациентов препаратом, блокирующим С5 компонент комплемента (экулизумаб).Впервые при АФС данный препарат был использован при проведениитрансплантации почки у пациента с терминальной почечной недостаточностьюв исходе КАФС.

С целью предупреждения рецидива КАФС и реакцииотторжения трансплантата пациент получал экулизумаб, антикоагулянтную истандартную иммуносупрессивную терапию, что позволило провести успешнуюпересадку почки. В дальнейшем экулизумаб был использован при развитииТМА в почечном трансплантате у пациента с АФС и для лечениярецидивирующего КАФС, рефрактерного к стандартной терапии[23]. Болеетого, опубликован случай успешного лечения экулизумабом катастрофическогоАФС без назначения антикоагулянтов, что также доказывает важную рольактивированного комплемента в развитии и поддержании протромботическогостатуса у пациентов с АФА.Роль активации системы комплемента в патогенезе КАФС согласуется какс гипотезой эндотелиального повреждения, так и с гипотезой ведущей ролисиндрома СВО, практически объединяя их и подтверждая, что развитиекатастрофического эпизода у пациентов с циркулирующими АФА, вероятнеевсего,обусловленовзаимодействиемнесколькихмеханизмов,ещераздоказывая актуальность теории “множественных ударов”.381.2.5.

Поражение почек при ТМАПочки являются основным органом-мишенью при всех клиническихформах ТМА. При ТТП, по данным проведенных исследований, у 58% больныхв момент острого эпизода в патологический процесс вовлекается почечнаямикроциркуляция с развитием ОПП, а при дальнейшем наблюдении забольными у 39,6% из них развивается артериальная гипертензия и у 18,8% −ХБПс повышением уровня креатинина более 2 мг/дл. По данныммеждународного регистра КАФС, патология почек встречается у 78%пациентов.

Обсуждаются возможные причины столь частого поражения почекприразныхвариантахТМА.Предполагается,чтофенестрированныйгломерулярный эндотелий более чувствителен к различным повреждениям, втом числе и к повышенной активности комплемента у пациентов с аГУС. Вчастности,базальнаямембранапочечногоклубочканеимеетслояфосфолипидов, который в норме препятствует присоединению С3b, и лишенаспецифическихповерхностныхрегуляторовкомплемента.Поэтомудляконтроля активности АПК в клубочке крайне важна нормальная работа CFН.Кроме того, на поверхности эндотелия клубочков, по сравнению с эндотелиемдругих микроциркуляторных бассейнов, экспрессируется меньшее количествоDAF и CD 59 – мембраносвязанных регуляторов комплемента [97]. Такимобразом,физиологическиеособенностигломерулярногоэндотелияобеспечивают протромбогенный потенциал последнего и при нарушениирегуляторныхмеханизмовпредрасполагаюткизбыточнойактивациикомплемента на его поверхности.

Несмотря на разные патогенетическиемеханизмы, характер поражения почек у пациентов с разными формами ТМАодинаков, что позволяет обсуждать возможность единого пути повреждениямикроциркуляторного русла почек. Ключевую роль в развитии ренальной ТМАиграет локальная активация эндотелия и тромбоцитов под воздействиемразличных факторов: шига-токсина при STEC-ГУС, нарушенной регуляциикомплемента при аГУС, АФА при КАФС. Однако необходимо отметить, что39при любом повреждении эндотелия активируется как система гемостаза, так исистема комплемента.Поражениемикроциркуляторногоруслапочекпредставленопреимущественно острыми тромбозами капилляров клубочков, приносящихартериол и междольковых артерий.

Нередко наблюдаются выраженныехроническиеизменениясосудов,включающиефибрознуюгиперплазиюинтимы, артерио- и артериолосклероз, как у пациентов с сопутствующейартериальной гипертензией (около 90%), так и без таковой. Иногда наблюдаетсядлительное «субклиническое» хроническое течение ТМА без выраженныхгематологических изменений, тогда в почечной паренхиме можно обнаружитьорганизующиеся тромбы с реканализацией или без нее [2]. Данные изменения вконечном итоге приводят к фиброзной окклюзии пораженных сосудов и могутвызвать ишемическую атрофию коры вследствие нарушений перфузии.Длительное хроническое течение ТМА завершается развитием диффузногонефросклероза, проявляющегося клиническипрогрессирующей почечнойнедостаточностью,аморфологическибыстрымгломерулосклерозаиинтерстициальногофиброза,формированиемкоторыеносятнеспецифический характер.

Морфологическая картина хронической ТМА в рядеслучаев может быть представлена признаками, характерными для мембранопролиферативного гломерулонефрита (МПГН): утолщением и удвоениембазальныхмембран,нередкосформированиемдолек.Отличительнойособенностью, позволяющей в подобных случаях отдифференцировать ТМА отМПГН, является отсутствие иммуных депозитов при иммунофлюоресценции,хотя возможно отложение компонентов комплемента, главным образом МАК.Выраженность клинических проявлений нефропатии при ТМА обусловленарядом причин: локализацией и распространенностью тромбозов, темпомразвития и степенью сосудистой окклюзии. В зависимости от этого признакипоражения почек у больных с ТМА могут варьировать от острого почечногоповреждения (ОПП) и злокачественной АГ, до медленно прогрессирующегонарушения функции с минимальным мочевым синдромом и умеренной АГ [1].401.2.6.

Экстраренальные проявления при ТМАКлиническая картина ТМА характеризуется значительным разнообразиемсимптомов.Однакоосновнымипроявлениямиболезниявляютсятромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) иострое повреждение почек (ОПП), составляющие классическую триаду ТМА.Тромбоцитопения (менее 150000/мм³, или снижение числа тромбоцитов болеечем на 25% от исходного уровня) является следствием потреблениятромбоцитоввпроцессахмикроциркуляторноготромбообразования.Микроангиопатическая гемолитическая анемия развивается в результатемеханического гемолиза эритроцитов вследствие повреждения их мембран приконтакте с тромбами, а также за счет прямого действия МАК на эритроциты прикомплемент-опосредованной ТМА[81]. Наличие шизоцитов, низкий уровеньгаптоглобина, высокий уровень ЛДГ крови и отрицательная реакция Кумбсаподтверждают микроангиопатическую природу гемолиза.Поражение ЦНС весьма вариабельно и встречается у 62 % больных КАФСи, по разным данным, от 10 до 42 % больных аГУС [71].

Наиболее частымипроявлениями микроангиопатического поражения сосудов головного мозгаявляютсясонливость,раздражительность,судороги,нарушениязрения,гемипарез или гемиплегия, ступор, кома. Однако поражение ЦНС может быть ивторичным,вследствиеартериальнойдисбалансагипертензии[35].электролитов,Водномуремииитяжелойисследованииавторыпроанализировали 57 историй болезней детей с ГУС разной этиологии, 17 изкоторыхимелипоражениеЦНС.Авторыобнаружилисходстворентгенологических изменений у пациентов со STEC-ГУС и аГУС [130].Многие авторы указывают на достаточно благоприятный прогноз у больныхТМА с ишемическим повреждением головного мозга разной степенивыраженностиприсвоевременноначатомлечении,втовремякакгеморрагические осложнения ассоциированы с худшим прогнозом и болеедлительным периодом восстановления [55].41Поражение сердца чаще встречается при ТТП и КАФС, нежели при аГУС.При ТТП описано множество случаев развития сердечной недостаточности иострого инфаркта миокарда[140].

Интересно, что, по данным аутопсий больных,скончавшихся от ТТП, в 100% случаев были выявлены участки некрозамиокарда вследствие тромбоза мелких интрамиокардиальных сосудов [111]. Поданным литературы, поражение сердца встречается у половины пациентов сКАФС и чаще всего представлено острым инфарктом миокарда вследствиекоронарного тромбоза, а также дисфункцией клапанов (митрального илиаортального). Реже отмечают сердечную недостаточность, миокардиальныймикротромбоз и внутрисердечный тромбоз, у 13% пациентов КАФС споражением сердца описано развитие эндокардита Либмана–Сакса [4, 114, 139].Поражение сердца является второй по частоте причиной смерти больных сКАФС, что составляет 19,8% в структуре смертности при этой патологии [114].У больных аГУС поражение сердца встречается реже, в 3-10% случаев[99].Основным проявлением является дилатационная кардиомиопатия с признакамипостепенно нарастающей или острой сердечной недостаточности.

Возможноразвитие острого инфаркта миокарда, который может стать причиной внезапнойсмерти. Кроме того, у больных с ТМА описывают развитие некоронарогенногоинфаркта миокарда, обусловленного тромбозом мелких интрамиокардиальныхсосудов [120].Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагическогоальвеолитаилиострогореспираторногодистресс-синдромавзрослых.Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность в рядеслучаев требует применения искусственной вентиляции легких.

В целомпатология легких, по данным литературы, встречается у 64% пациентов с КАФС[6], а при аГУС менее чем у 5% пациентов [48, 92].Поражение ЖКТ встречается приблизительно у 50% больных КАФС и у30% больных аГУС. Наиболее часто наблюдается поражение кишечника,проявляющееся диареей, тошнотой и рвотой, хотя возможно развитие иабдоминального болевого синдрома, что чаще всего связано с тромбозом42мелких мезентериальных артерий [95, 126]. Нередко отмечается развитиеострого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть допанкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета [132].

Реженаблюдаются ишемические некрозы печени.Поражение кожи в виде дигитальной ишемической гангрены, приводящейк ампутации пальцев рук и ног, обширных некротических очагов сопутствуетКАФС у половины больных, а при аГУС является редким признаком.У части больных КАФС (10%) развивается недостаточность надпочечников,которая чаще всего обусловлена билатеральным тромбозом вен надпочечников,а иногда и тромбозом мелких артерий желез.

Описаны случаи больных КАФС сдвусторонними инфарктами надпочечников [10].В целом своевременная диагностика экстраренальных поражений упациентов с разными формами ТМА представляет собой непростую задачу, таккак клинические проявления и степень выраженности последних, по аналогии споражениемпочек,тромботическогозависятпораженияотраспространенностисосудовразныхивыраженностиорганов.