Диссертация (Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами), страница 4
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами". PDF-файл из архива "Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 4 страницы из PDF
К первичнымвариантам ТМА относят ТТП, типичный и атипичный ГУС. Вторичные формыразвиваютсяприразнообразныхклиническихситуациях,связанныхсбеременностью, злокачественными опухолями и противоопухолевой терапией,употреблением целого ряда лекарственных средств, системными заболеваниямии пр., которые сегодня предлагают рассматривать как дополнительныекомплемент-активирующие состояния [94]. Такой подход, очевидно, указываетна признание важной роли системы комплемента в патогенезе различных формТМА. Попытку создать классификацию, основанную на этиологическомпринципе, предприняли участники Европейской педиатрической группы поизучению аГУС под руководством G.Remuzzi. Так, было предложно разделитьТМА на формы с известной этиологией, в которую включают ГУС и ТТП, и снеизвестной, включающей большинство вторичных форм форм [14] , таблица 1.19Таблица 1.Классификация ГУС, ТТП и ассоциированных заболеваний.Группа 1.
ТМА с известными этиологией и патогенезом:1. Гемолитико-уремический синдром, индуцированный инфекцией:(a) типичный ГУС = STEC-ГУС: шига (STEC)- и веротоксин (VTEC)- продуцирующимибактериями- энтерогеморрагической Е.coli, штаммО 157:Н7 и другие штаммы, а также Shigella dysenteriae I типа(b) – Streptococcus рneumoniae, продуцирующий нейраминидазу2.
ТМА обусловленная нарушениями регуляции комплемента (атипичный ГУС):(a) генетическими (мутациями генов регуляторных белков и компонентов комплемента CFH,MCP, CFI, THBD, CFB,и C3)(b) приобретенными (анти CFH - антитела)3. Обусловленная дефицитом ADAMTS-13 – Тромботическая тромбоцитопеническаяпурпура (ТТП):(а) генетическим(b) приобретенным (аутоиммунный, индуцированный лекарствами)4. Обусловленная дефектом метаболизма кобаламина5. Индуцированная хининомГруппа 2.
ТМА с неизвестной этиологией, клинически ассоциированые с :1. ВИЧ-инфекцией2. Злокачественными опухолями, химио- и радиотерапией3. Ингибиторами кальцийнейрина и трансплантацией органов4. Беременностью и родами (преэклампсия-эклампсия, HELLP-синдром), оральнымиконтрацептивами5. Системными заболеваниями, системной красной волчанкой (СКВ), склеродермией,антифосфолипидным синдромом6. Гломерулопатиями7. Наследственной патологией, не упомянутой в части I8.
Неклассифицированной патологиейПредполагается, что по мере изучения и уточнения механизмов развития ТМА группа 1 будетпополняться заболеваниями, «покидающими» группу 2.История изучения ТМА начинается с 1924 г., когда американскийклиницистипатологEliMoschcowitzназаседанииНью-Йоркского20Патологического Общества представил историю болезни 16-летней девочки слихорадкой, анемией, петехиальными высыпаниями, развитием ишемическогоинсульта и острой левожелудочковой недостаточностью, умершей через 6 днейот дебюта этого неизвестного до той поры заболевания.
На секции былиобнаружены множественные гиалиновые тромбы в терминальных артериолах икапиллярах внутренних органов. Описанная клиническая ситуация позжеполучила название болезни (или синдрома) Мошковица [90].В 1947 г. для наименования этого заболевания в медицинскую практикубыл введён термин “тромботическая тромбоцитопеническая пурпура” (ТТП)[59]. Термин ТМА был предложен W.S. Symmers в 1952 г. для замены терминаТТП.
Однако с этого времени используются оба термина: ТМА для обозначениясначала, главным образом, морфологического синдрома, а теперь уже и группызаболеваний; ТТП-для обозначения нозологической формы. В 1955 г. C.Gasser исоавт. опубликовали свое наблюдение 5 детей с неизвестным ранеезаболеванием, проявляющимся Кумбс-отрицательной гемолитической анемией,тромбоцитопениейиостройпочечнойнедостаточностью,симптомокомплексгемолитико-уремическимсиндромомназвав(ГУС)этот[46].Вдальнейшем было установлено, что большинство случаев ГУС развиваетсяпосле кишечной инфекции, и лишь у небольшого числа больных (около 10%)отмечалось развитие данного синдрома без предшествующей диареи [123].Таким образом, для обозначения постдиарейной ТМА утвердился термин«типичный ГУС», а для остальных, не связанных с диареей – атипичный.Последний по своим клиническим проявлениям больше напоминал ТТП и, вотличие от типичного ГУС, нередко развивался у взрослых и был склонен крецидивированию.
Это послужило основанием для создания в 70-х годах первойклассификации ТМА:•Типичный ГУС или Д (+) ГУС, ассоциированный с диареей илипостдиарейный•(Д-) ГУС- не связанный с диареей (спорадический или атипичный)•ТТП21В настоящее время обозначения Д(+) и Д(-) ГУС следует считать устаревшими[42].На протяжении многих лет считалось, что ТМА является морфологическойосновой только двух болезней – гемолитико-уремического синдрома итромботической тромбоцитопенической пурпуры. Дифференциальный диагнозэтих двух вариантов ТМА у взрослых вызывал значительные затруднения,поэтому при формулировке диагноза у взрослого контингента больных с 1987 г.и до последнего времени использовали обозначение обеих форм: ГУС/ТТП. С1982 г.
в мировой литературе появились сообщения об обнаружении в кровибольных ТТП сверх-крупных мультимеров фактора Виллебранда (vWF),которыеспособствовалиусилениюагрегациитромбоцитов,приводякпоследующему распространенному микроциркуляторному тромбообразованию[87]. Было также установлено, что в плазме здоровых лиц сверхкрупныемультимеры vWF быстро расщепляются, что легло в основу предположения оналичии дефицита компонента плазмы, расщепляющего мультимеры vWF убольных с ТТП. В 1996 г. В плазме крови идентифицирован фермент ADAMTS13, расщепляющий сверхкрупные мультимеры vWF и способствующий, такимобразом, ограничению роста тромбов в микроциркуляторном русле. В 1998 г.исследования M.Furlan et al.
подтвердили наличие тяжелого дефицитаADAMTS-13 (менее 5 %) у больных с ТТП, как наследственного, связанного смутациями гена ADAMTS-13, так и, в большинстве случаев приобретенного(90%), за счет продукции аутоантител к данному белку [72].
Позднее былопоказано, что больные с ГУС также имели дефицит ADAMTS-13, нозначительно менее выраженный (более 50%) [86], обусловленный не дефектомсинтеза или ингибированием данного энзима, а его потреблением в процеcсерасщепления множественных микроциркуляторных тромбов. Таким образом, сконца 90-х годов ADAMTS-13 стали использовать как лабораторный маркер,позволяющий не только диагностировать ТТП, но и дифференцировать ее отдругих форм ТМА.22В то же время были достигнуты значительные успехи в пониманииэтиологии и патогенеза гемолитико-уремического синдрома, что позволилоокончательно разграничить классические варианты ТМА.
С 1974 г. появилисьпубликации о низком уровне С3 компонента комплемента у больных аГУС , чтообъяснялосьактивациейсистемыкомплементаспотреблениемэтогокомпонента [26, 131]. В 1981 г. английские исследователи выявили у 8-имесячного мальчика с аГУС крайне низкое содержание C3 и фактора H (СFH).Аналогичные изменения были обнаружены и у других членов семьи ребенка,что позволило предположить генетическую природу заболевания [135].
В 1998г. группа ученых под руководством Т.Goodship установила связь междуразвитием аГУС и мутациями в участке хромосомы 1q32, в настоящее времяизвестном как кластер комплемента, гены которого кодируют синтез различныхкомплементарных факторов, в том числе и CFH - основного регуляторногобелка АПК [137].
Таким образом, с конца 90-х годов, была окончательноустановлена первостепенная роль изменений системы комплемента в патогенезеаГУС, а их генетические основы уточняются до настоящего времени. Так, насегодняшнийденьизвестнооколо150генетическихвариантовCFH,клинически ассоциированных с развитием аГУС [71].Одновременно активно изучались аспекты патогенеза типичного ГУС. В1983 г. был открыт цитотоксин энтерогеморрагической Escherichia coli [62],позже получивший название шига-токсина, а в 1985 г. установлена егопатогенетическая роль в развитии ГУС [42].
В связи с этим, позднее, типичныйГУС, ранее называвшийся постдиарейным или Д+ГУС, получил названиеSTEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli), а атипичный ГУС,ранее именовавшийся «неассоциированным с диареей» или Д-ГУС −«комплемент-опосредованной ТМА».Относительно недавно, в 1992 г.
была описана новая форма ТМА −катастрофическийантифосфолипидныйсиндром(КАФС)[6].КАФСпредставляет собой особый микроциркуляторный вариант антифосфолипидногосиндрома (АФС), при котором тромбозы, ассоциированные с присутствием23антифосфолипидных антител, развиваются не в крупных артериях или венах, а всосудах малого калибра - мелких артериях, артериолах и капиллярах.КатастрофическийАФСпредставляетсобойоструюполиорганнуюнедостаточность с вовлечением не менее 3-х органов и систем одновременно,развивающуюся в сроки от нескольких часов до нескольких дней (не более 7-и)в результате генерализованного тромбообразования преимущественно вмикроциркуляторном русле жизненно важных органов [10]. Таким образом,морфологической основой КАФС, так же как при ГУС и ТТП, являетсятромботическая микроангиопатия.1.2.2. Типичный гемолитико-уремический синдром (STEC-ГУС)Типичный гемолитико уремический синдром (тГУС) – это инфекционноопосредованная ТМА, наиболее частой причиной которой является воздействиешига-токсина (STEC).
Цитотоксин, продуцируемый разными штаммами E.coli,ранееназываливеро-токсином,затемcучетомегоструктурногоифункционального сходства с шига-токсином шигеллы дизентерии I типа, онполучил название «шига-подобного». В дальнейшем было установлено, чтошига-подобный токсин E.coli не только абсолютно гомологичен шига-токсину,но и оказывает такое же патологическое действие на эндотелий капилляров, всвязи с чем термин «подобный» перестали использовать. Принимая вовнимание этиологию болезни, сегодня чаще используется термин STEC-ГУС.Заболеваемость этой формой ТМА в целом составляет 2,1/ 100 тыс.