Диссертация (Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами), страница 6

Однако снижениеконцентрации CFI в плазме наблюдается редко, не более чем в 15% случаев[15].Около 10% больных аГУС (в большинстве своем – дети) имеют мутации вгене, кодирующем MCP. Так же, как и для CFI, описано уже около 50 вариантовгена МСР, асоциированных с развитием аГУС. Практически все мутацииприводят к снижению экспрессии данного белка на поверхности клеток. Режевстречается сниженная способность МСР инактивировать C3b на клеточнойповерхности при его нормальной экспрессии [70].Крайне редко встречаются мутации фактора В (1-4% больных) и С3компонента комплемента (2-10% больных), обеспечивающие значительноенарастаниеактивности(gain-of-function)АПК,по-видимому,засчетстабилизации С3-конвертазы. Описано несколько мутаций CFB, затрагивающихучасток гена, кодирующий связывание с С3b, которые приводят к оченьмощной активации комплемента[57].

На сегодняшний день известно около 50мутаций гена С3, большинство из которых приводят к нарушению связыванияизмененного С3 с его «негативными» регуляторами – CFH и MCP. В результатемолекула С3 беспрепятственно подвергается расщеплению С3-конвертазой сдальнейшей активацией всех последующих звеньев системы комплемента [124].Реже встречаются генетические варианты, увеличивающие сродство С3 к СFB,что приводит к образованию гиперактивной С3-конвертазы (C3bBb) и, такимобразом, к многократному усилению активации АПК. Низкие уровни C3 имеют76 % пациентов с мутациями C3.29По современным представлениям, сочетания патологических вариантовразных генов встречаются редко. Так, при анализе 4-х европейских когортсочетанные мутации были выявлены лишь у 27 из 795 (3,4%) больных аГУС[18]. Следует отметить, что в данном исследовании только у 8-10% пациентов смутациями CFH, C3 или CFB были идентифицированы мутации и в другихгенах комплемента.

Напротив, около четверти пациентов с аномалией MCP илиCFI имели 2 и более мутаций в других генах комплемента. На основании этихданных очевидно, что мутации CFH, C3 или CFB прочно ассоциированы сразвитием аГУС , тогда как мутаций МСР и CFI может оказаться недостаточнодля индукции заболевания.В последнее время появляются данные о возможной роли в развитии аГУСгенетических аномалий не только в системе комплемента, но и свертывающейсистемы крови. Недавно было установлено, что мутации генов тромбомодулина(THBD) и плазминогена с нарушением их функции ассоциированы с развитиемаГУС[84].

Однако в настоящее время точно не известна встречаемость данныхмутаций при аГУС, а механизм реализации генетического дефекта требуетдополнительных иследований[20]. В исследованиях последних лет было такжеустановлено, что у детей младше 2-х лет развитие аГУС может быть связано смутациями гена диацилглицеролкиназы (DGKE- diacylglycerol kinase ε). DGKEэкспрессируется на поверхности эндотелия, тромбоцитов и подоцитов. Хотяэтот фермент напрямую не связан с системой комплемента, в недавнемисследовании было подтверждено, что мутации гена DGKE индуцируютпровоспалительный и протромботический фенотип, усиливают апоптоз иангиогенез, а также снижают экспрессию MCP на поверхности эндотелиальныхклеток [138]. Данные о частоте встречаемости вариантов DGKE среди детейварьируют от 2 до 27%.Идентификация мутаций в генах комплемента у здоровых родственников, втом числе, родителей пациентов с аГУС и, напротив, развитие болезни у лиц,выявить мутации у которых не удалось, свидетельствуют о том, чтогенетический дефект является не причиной аГУС, а лишь предрасполагающим30фактором.

Для реализации действия этого фактора необходимо взаимодействиегенетических аномалий в системе комплемента с факторами внешней иливнутреннейсреды,которыеобеспечиваютдополнительнуюактивациюкомплемента у предрасположенных лиц. Триггерные факторы обнаруженыпочти у половины пациентов с аГУС. Наиболее частым из них служатинфекции: в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечноготракта. Интересно, что диарея предшествует началу заболевания примерно у 2330% пациентов, при этом у части из них выявляется STEC-инфекция. Инфекцииверхних дыхательных путей как триггер аГУС зарегистрированы у 18%больных.

Нередко развитию аГУС предшествуют грипп H1N1 и ветряная оспа.Важным фактором, способствующим развитию или рецидиву аГУС, служитбеременность, которая предшествует заболеванию примерно у 7% больных, итрансплантацияорганов–у5%пациентов[98].Посовременнымпредставлениям, перечисленные заболевания и состояния, как и системныезаболевания соединительной ткани (СКВ, АФС, системная склеродермия),опухоли, многочисленные лекарства, в том числе ингибиторы VEGF (VascularEndothelial Growth Factor- сосудистый эндотелиальный фактор роста) икальциневрина,следуетрассматриватькаккомплемент-активирующиесостояния.У 6-10% пациентов с аГУС, преимущественно у детей и подростков,выявляют аутоантитела к фактору Н.

Их действие направлено против Стерминального региона (экзоны 19-20) молекулы CFH и приводит к тем жепоследствиям, что и мутации фактора Н. Особенностью аГУС, обусловленногоантителами к фактору Н, является частое рецидивирование заболевания [88].У пациентов с аГУС прогноз варьирует в зависимости от генотипа.

Поданным разных авторов, худший прогноз отмечается у пациентов с мутациямиCFH, лучший - с мутациями МСР [25, 30, 88]. Больные аГУС с мутациями CFHимеют самый высокий риск развития терминальной почечной недостаточности(ТПН) в течение нескольких лет после первого эпизода болезни, а проведениетрансплантации почки у этих пациентов сопряжено с высоким риском развития31рецидива ТМА и плохой выживаемостью трансплантата [41].

Смертность вовремя первого эпизода болезни составляет у детей с мутациями CFН 20-30%, а увзрослых – 4%. По сравнению с ними, не зафиксировано случаев смерти вмомент острого эпизода болезни ни у одного больного с мутациями МСРнезависимо от возраста. ТПН развилась у 25% взрослых пациентов с этимимутациями, а среди детей прогрессирования до ТПН не отмечено ни в одномслучае. У больных с мутациями CFI пятилетний прогноз благоприятный сриском развития ТПН в 50% случаев, однако у 30% больных отмечается полноевосстановление функции почек в скором времени после острого эпизода [41].

Вцелом при аГУС прогноз неблагоприятный - вероятность развития ТПН впервый год после первого эпизода составляет 50% независимо от наличия илиотсутствия генетических мутаций.1.2.4. Катастрофический антифосфолипидный синдромКАФС − это редкий вариант антифосфолипидного синдрома (АФС),который встречается у 1% больных с АФС.

Развивается в сроки от несколькихчасов до одной недели в результате тромбообразования в сосудах органногомикроциркуляторного русла у пациентов с циркулирующими антителами кфосфолипидам(антикардиолипиновыеантителаи/илиантителакВ2-гликопротеину-1 и/или волчаночный антикоагулянт) [6]. КАФС отличается от«классического»локализациейАФСтромбозоввысокойлетальностью,преимущественновдостигающейсосудах37%,малогоикалибра(капилляры, артериолы, мелкие артерии)[28].Учитывая редкость данной патологии и сложности с организацией в отдельноммедицинском учреждении, даже регионального уровня, систематическогоисследования КАФС, с 2000 года Европейский форум по АФА (European Forumon Antiphospholipid Antibodies) организовал международный проект «РегистрКАФС» (CAPS Registry), который представляет собой базу данных с вебинтерфейсом(https://ontocrf.costaisa.com/en/web/caps).Внастоящеевремяопубликованы результаты обработки 500 случаев КАФС, внесенных в регистр,32согласно которым КАФС преимущественно развивается у молодых женщин (69% женщин, средний возраст 38 лет) [114].

У половины пациентов КАФС былпервым клиническим проявлением АФС, причем в 60% случаев - первичногоАФС, в 30 % - вторичного, ассоциированного с СКВ и в остальных - с другимисистемными заболеваниями. Лишь у 17 пациентов (4,3%) отмечены рецидивыКАФС. В 65% случаев КАФС развивается после воздействия провоцирующихфакторов, среди которых наиболее частыми являются различные инфекции(49%), хирургические вмешательста (17%), онкологические заболевания (16%),применение оральных контрацептивов ( 10%) и других препаратов (5%), а такжебеременность (8%) и обострение СКВ (3%). Клинические проявления КАФСобусловлены сочетанием ишемического повреждения органов с симптомамисиндрома системного воспалительного ответа [10]. По данным регистра,органное поражение представлено, в первую очередь, развитием почечнойнедостаточности разной степени выраженности у 77% больных, и поражениемлегких (60%).