Диссертация (Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами), страница 5

детскогонаселения, поскольку STEC-ГУС болеют главным образом дети [123]. Наиболееуязвим возраст до 5 лет, при котором заболеваемость достигает 6 случаев на 100тысяч детей. У взрослых заболевание развивается значительно реже. Наиболеечасто в Европе выявляют штамм О 157:Н7 шига-токсин продуцирующейэнтерогеморрагической Е.coli, реже другие штаммы – O111:H8, O103:H2, O123,O26. Кроме того, в литературе описаны случае STEC-ГУС, ассоциированные соштаммами энтерогеморрагической кишечной палочки, не продуцирующимишига-токсин, но имеющими ряд других возможных патогенов, а именно24цитолетальный разрыхляющий пептид V, гемолизин и субтилазный цитотоксин[42].

Известно что в странах Азии и Африки ГУС развивается у 13% больных,инфицированных Shigella dysenteriae I типа [21, 133].Длятипичногогемолитико-уремическогосиндромахарактерныэпидемические вспышки и сезонный подъем заболеваемости в летний период. Вмае-июне 2011 г. была зафиксирована вспышка ГУС в Германии, причинойкоторой стал впервые идентифицированный штамм энтероаггрегативнойкишечной палочки 0104:H4. Данный штамм отличается крайне высокойвирулентностью и патогенностью, так как сочетает в себе свойства какэнтеротоксигенной кишечной палочки, так и энтероаггрегативной [118], чтообусловило тяжелое течение болезни с частым развитием неблагоприятныхисходов.

В отличие от классического ГУС, большинство заболевших быливзрослые пациенты старше 20 лет. Всего было зарегистрировано 3043 случаяколибациллярной инфекции, вызванной штаммом 0104:Н4, из которых 18(0,6%) закончились летальным исходом. Развитие ГУС осложнило течениеинфекции у 877 больных, из которых 35 (4,1%)-умерли.Несмотря на установленную этиологию ГУС, остается не до концаизученным путь перемещения шига-токсина из кишечника к эндотелиальнымклеткам сосудов [104]. Бактерия прикрепляется к ворсинкам слизистой толстойкишки и выделяет шигатоксин.

Вероятными транспортерами последнего могутбыть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты [19, 47].Шигатоксин прикрепляется к своему рецептору глоботриазилцерамиду (Gb3) наклетках эндотелия сосудов почек, ЦНС и других органов, после чего егоактивная субъединица А проникает в клетку, подавляет синтез белков иприводит к ее гибели. Наряду с этим, шигатоксин индуцирует местнуюпродукциюцитокинов,которыезапускаюткаскадвоспалительныхипрокоагуляционных событий, способствуя формированию протромбогенногостатуса [104]. Кроме того, есть данные о способности шигатоксина напрямуюактивировать систему комплемента и активировать тромбоциты [89, 101].Каждый из этих факторов вносит свой вклад в дальнейшее развитие ТМА.25Типичный ГУС начинается внезапно и характеризуется развитиемнеиммунной (Кумбс-отрицательной) микроангиопатической гемолитическойанемии,тромбоцитопенииипоражениемпочек,котороечащевсегопредставлено острым почечным повреждением.

Эта форма ГУС является самойчастой причиной ОПП у детей, особенно в возрасте до 5 лет. Нередковстречаются и экстраренальные проявления, среди которых, главным образом, удетей, занимает поражение ЦНС (судороги, различные степени нарушениясознания, гемипарестезия, гемиплегия, слепота), так как является основнойпричиной смерти. В настоящее время летальность при ГУС не превышает 5 %,однако в случае поздно установленного диагноза и отсутствия адекватнойтерапии ранее достигала 92%.1.2.3. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС/ комплементопосредованная ТМА)Атипичный гемолитико-уремический синдром – системное заболевание,обусловленноенеконтролируемойактивациейальтернативногопутикомплемента вследствие генетического дефекта (мутации генов, кодирующихсинтез белков-регуляторов системы комплемента) или аутоиммунной патологии(выработка аутоантител к CFН) [98].

В результате нарушаются механизмызащиты сосудистого эндотелия от атаки комплемента, что приводит кповреждению эндотелиальных клеток и активации тромбоцитов с последующимтромбообразованием в сосудах микроциркуляторного русла различных органов.Атипичный ГУС относится к орфанным (ультраредким) заболеваниям, егораспространенность составляет около 10% от распространенности STEC-ГУС −2-7 случаев на 1 млн. населения.

Заболевание может развиваться в любомвозрасте, но чаще поражает детей и молодых взрослых. Атипичный ГУСподразделяют на cемейный и спорадический. Семейный аГУС впервые былописан в 1965 г. у монозиготных близнецов [22], а затем стали появлятсямногочисленные описания случаев семейного аГУС как с аутосомнодоминантным, так и с рецессивным типом наследования [61]. Данная форма26встречается в 10-20% случаев, чаще у детей. В отсутствие семейного анамнезаговорят о спорадическом аГУС, который встречается у 80-90% пациентов.В основе патофизиологического механизма развития аГУС лежитгенетически обусловленный дефект регуляции АПК, однако в настоящее времямутации выявляют только у 60-70% пациентов.

Полагают, что у остальныхбольных возможной причиной заболевания являются генетические варианты, недоступные к расшифровке на современном этапе развития науки [122].Варианты генов системы комплементаГены, кодирующие синтез комплементарных белков, располагаются научастке хромосомы 1q32, известном под названием кластера генов регуляторовсистемы комплемента (RCA – regulation of complement activation).Наиболее часто (в 20-30% случаев) у пациентов с аГУС обнаруживают мутациигена CFH [98]. К настоящему времени идентифицированы более 150-и егомутаций у детей и взрослых пациентов с аГУС, включая миссенс и нонсенсмутации, мутации сдвига рамки считывания и сайта сплайсинга [76].Большинство мутаций локализованы в С-концевых экзонах (19-20) молекулыCFH. Гомозиготные мутации CFH редки, чаще всего встречается носительствоодной гетерозиготной мутации, однако возможно носительство двух и болеегетерозиготных вариантов CFH.

По механизму изменения активности CFHразличают 2 типа мутаций. При мутациях 1 типа нуклеотидные измененияприводят к количественному дефициту CFH. У пациентов с таким типоммутации определяется низкий уровень фактора в плазме (чаще гомозиготныемутации при семейном аГУС). Наиболее часто встречаются мутации 2 типа,которые не влияют на синтез и секрецию регуляторного белка, но сопряжены снизкой функциональной активностью (функциональным дефицитом) CFH приего нормальной концентрации в плазме [25]. Функциональные мутации CFHнарушают связывание с С3b и взаимодействие фактора с эндотелиальнымиклетками.

Уровень С3 в плазме снижен у 30-50% пациентов с гетерозиготнымимутациями CFH [117]. Больные с гомозиготными мутациями имеют наиболее27низкие концентрации как CFH, так и С3 в плазме. При этом прямая их связьмежду собой отсутствует: уровень С3 может быть низким при нормальномуровне CFH и наоборот [3].Помимо изменений в гене CFH, активность этого фактора тесно связана сгенами, кодирующими пять CFH-связанных белков (CFH related proteinsCFHR 1-5), так как данные гены имеют гомологичную CFH структуру ипоследовательностьнуклеотидов[58].ЗначениеCFHR-протеиновдонастоящего времени остается не вполне ясным, так как концентрация данныхбелков в плазме крайне низка, хотя они и обладают теми же свойствами, что иCFH.

Так, CFHR 1,3,4,5 связываются с С3b [54], CFHR5 может регулироватьактивность С3-конвертазы [78], а CFHR1 блокирует С5-конвертазу иформирование МАК [53]. По-видимому, CFHR-белки дополняют и усиливаютдействие CFH[13]. Нарушения в генах данных белков, в основном, приводят кпродукции измененных протеинов, к которым вырабатываются аутоантитела,связывающиеся с CFHR-белками и с нативным CFH, нарушая его регуляторнуюфункцию. Именно это является причиной так называемого «антительного»аГУС, обусловленного в большинстве случаев выработкой антител к CFH.Некоторые исследователи обращают внимание и на возможный вклад вразвитие ТМА генетических вариантов CFH, часто встречающихся в популяции,такназываемыхгенетическихвариантовснеизвестнымклиническимзначением, или полиморфизмов.

Так, в исследовании J.Caprioli et al. былопроведено изучение гена CFH у 101 пациента с ТМА (77 с а-ГУС и 34 с ТТП) иу 106 здоровых лиц. Мутации CFH были выявлены у 33 пациентов с а-ГУС(42,9%). У пациентов с ТТП и у здоровых лиц не было обнаружено ни одноймутации этого гена. Несмотря на отсутствие мутаций, большинство больныхаГУС в данном исследовании имели сниженный уровень С3, в связи с чемавторы предположили возможное влияние полиморфных вариантов CFH наактивацию АПК с потреблением С3.

Оказалось, что встречаемость 3хполиморфизмов (C-257T, A2089G, G2881T) в группе аГУС достовернопревышала таковую в группе здоровых, а при анализе отношения шансов риск28развития аГУС возрастал у носителей данных полиморфизмов[24]. Такимобразом, авторы полагают, что развитие аГУС возможно при носительствеуказанных полиморфизмов у пациентов без выявленных мутаций CFH.В настоящее время у 10% пациентов с аГУС описаны варианты гена CFI,ассоциированные с нарушением его функции, число которых составляет ужеоколо 50 [73]. При экспериментальном изучении мутаций в большинствеслучаев снижение функции CFI было связано с нарушенной его секрецией или суменьшенной способностью CFI расщеплять C3b до iC3b.