Диссертация (Фармакокинетика, безопасность и переносимость нового лекарственного средства ФС-1), страница 4

В Российской Федерации (РФ) эти правилазакреплены в виде национальных стандартов: ГОСТ Р-52379-2005 и ГОСТ Р-53434-2009,для GCP и GLP, соответственно. Кроме того, проведение клинических испытаний13регламентируется в РФ Федеральным законом «О лекарственных средствах» иотраслевым стандартом «Правила проведения качественных клинических испытаний вРоссийской Федерации». В упомянутых документах отражены правила планированияисследований, их проведения, мониторинга, аудита, ведения документации, обработкирезультатов исследований и их представления. Создание подобных документов былообусловлено потребностью в стандартах, обеспечивающих достоверность результатовлабораторных и клинических исследований и соблюдение этических норм при ихпроведении, а в конечном счете – безопасность исследуемых веществ (лекарственныхсредств, пищевых добавок и ряда других объектов).

при их использовании людьми(Брайцева Е.В., 2005; Heilman RD., 1995; ICH, E6 Good Clinical Practice, 2016).Таким образом, при создании лекарственного препарата представляет особуюважностьтщательнопланируемоепроведениедоклиническихиклиническихисследований в соответствии с нормами GxP.

Фармакокинетические исследованияявляются компонентом как доклинического, так и клинического этапа разработки ЛС, иобеспечивают исследователей клинически ценной информацией, на основании которойвозможно оптимизировать режим дозирования препарата и уточнить показания к егоприменению.1.3.Йодсодержащие препараты: ключевые свойства и особенности1.3.1.

Химические свойства йода и йодидовЙод является химическим элементом VII группы периодической системыМенделеева, относится к галогенам, имеет атомный номер 53, атомную массу 126,9045(J.M. Beale, J. Block, 2010). Широко известно, что почти весь природный йод состоит изатомов одного стабильного изотопа с массовым числом 127. Стоит отметить, что изискусственных изотопов йода важнейшими для медицины являются I-131 и I-123 (N.A.Lange, J.G.

Speight, 2005). Данное вещество плохо растворятся в воде (0,34 г/л при 25°С,приблизительно 1:5000), зато хорошо – в большинстве органических растворителей:бензоле, сероуглероде, спирте, керосине, хлороформе, эфире а также в водных растворахйодидов (калия и натрия). Химически йод обладает высокой активностью, хотя онавыражена в меньшей степени, чем у хлора и брома, и тем более у фтора (Г.

Реми, 2013;N.A. Lange, J.G. Speight, 2005). Стоит добавить, что в нормальных условиях йодсуществует в нескольких формах, таких как неорганические натриевая и калиевая соли:йодат (IO3) и йодид (I–), неорганический диатомный йод (I2 ), и органическиймоноатомный йод (C-I) (А.Г. Абраамян и др. 2009; J.M. Beale, J. Block, 2010).14В ходе ряда исследований установлено, что молекулярный йод без затрудненийпроникает сквозь билипидные клеточные мембраны микроорганизмов и попадает внутрьклетки (G. Müller, A. Kramer, 2008). Сообщается, что противомикробное действиесоединений йода (элементарный йод, катион йода, гипойодная кислота) связано соспособностьювзаимодействовать с NH2-группaми аминокислот (лизин, гистидин,аргинин и др.), а также с нуклеотидами (аденин, гуанин, цитозин), формируя Νйоддериваты (E.K.

Sirén et al., 2004). К тому же, происходит окисление SH-группцистеина, которое ведет к нарушению синтеза белков. По данным некоторых авторов, привзаимодействии йода с фенольными группами тирозина нарушается формированиеводородных связей аминокислот (K. Reimer et al., 2002). Кроме того, действуя на двойныеуглеродные связи ненасыщенных жирных кислот, йод влияет и на свойства липидов.Считается, что способность йода и йодидов беспрепятственно проходить через клеточныемембраны делает его использование особо ценным при инфекционных патологиях,возбудители которых преимущественно персистируют во внутриклеточных структурах(хламидиоз, бруцеллёз, вирусные гепатиты и пр.) (А.И. Ильин, М.Е.

Кулманов, 2012).Существуетбольшоеколичествонаучныхработ,рассматривающихантибактериальные свойства йода и его соединений (Java C et al., 2003; M. Bakavoli et al.,2010; O. Prakash et al., 2010). Показано, что использование комплексов йода с различнымивеществами дает возможность использовать его для длительного наружного применения:отмечено снижение токсичности и побочных эффектов йода, вместе с повышениемвыраженности его антибактериального эффекта (А.В.

Казарян и др., 2010, R. Cap, F. Hose,2008). Результаты бактериологического исследования препарата для местного примененияHyiodine, который является комплексом йодида калия, йода и натриевой солигиалуроновой кислоты, проведенные в 2005-2008 годах, говорят о том, что он эффективенв отношении Proteus mirabilis, Coliform mixture, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,Candida albicans и Staphylococcus aureus (Sobotka L., Velebny V.; J. Frankova, L. Kubala,2006).K. Reimer et al. (2002) в своем исследовании отмечает, что спектр бактерициднойактивности повидон-йода чрезвычайно широк, и, в отличие от местных антибиотиков иантисептиков, не наблюдается развитие резистентности микроорганизмов.

Автор пишет,что высокая степень бактерицидной эффективности в отношении высоко устойчивыхграмположительных патогенных микроорганизмов, таких как метициллин-устойчивыйзолотистый стафилококк (MRSA) и штаммов Enterococcus, имеет особое значение длябольничной гигиены (K. Reimer et al. 2002). В ряде работ также упоминается активностьповидон-йода по отношению к вирусу простого герпеса, адено- и энтеровирусам, а также15высокая степень эффективности против хламидий (N. Sriwilaijaroen et al., 2009).

D. Joshi etal. (2009) зафиксировал высокую эффективность йодида калия в элиминации EnterococcusFaecalis в препаратах корневых каналов зубов in vitro.Препараты, содержащие йод и его соединения, имеют фунгицидный потенциал ивлияют на многие грибы, но основное клиническое значение имеет их активность вотношении Sporotrix schenckii (B. Coskun et al., 2004; R. Kunin, 2016). Выявлено, что ионыйода способны окислять фосфолипиды клеточной стенки грибов, вызывая формированиещелей в клеточной мембране, что приводит нарушается трансмембранный ионныйпотенциал.

Клетка гриба гибнет за счет выхода ионов К+ и вхождения ионов Na+ с водой(V. Mendiratta, S. Karmakar,2012). Элементарный йод связывается с аминогруппамиклеточных белков и образует йодамины, вызывая при этом коагуляцию белков и гибельклеток (R.O. Costa et al., 2013).Вомногихотечественныхизарубежныхработахприводятсяданные,подтверждающие фунгицидные свойства йода и йодидов (Шуршалова Н. Ф.

и др., 2014;H.Urabe, T.J. Nagashima, 1969; B. Sterling, W.R. Heymann,2000; R.O. Costa et al., 2013)..Так, насыщенный раствор йодида калия долгое время являлся основным средством длялечения лимфатической и кожной форм споротрихоза (R.O. Costa et al., 2013). Однако,легкость дозировки итраконазола, который был введен в 1990-х годах, позволилаиспользовать его в качестве терапии первой линии в некоторых центрах, хотя этотпрепарат дороже и не отличается от иодида калия по эффективности (C.A.

Kauffman,1999;M.Ramos-e-Silva,C.Vasconcelos,2007).Восновныхмеждународныхрекомендациях, касающихся лечения споротрихоза как йодиду калия, так и итраконазолуприсвоен одинаковый класс рекомендаций IIА, а это означает, что они в равной степениэффективны и их применение имеет равную рекомендательную силу в терапиилимфатической и кожной форм споротрихоза (C.A. Kauffman, B. Bustamante, 2007).Известно, что соединения йода способны воздействовать на микобактериютуберкулеза (М.В.

Ланкина и др., 2015; M. Best et al., 1990, Shinoda N. et al., 2016). Вотечественной литературе упоминается о препарате ФС-1, который является ионнымнаноструктурированным комплексом из полипептидов и карбогидратов белков, иода игалогенидов щелочных и щелочноземельных элементов. При его сравнении склассическими противотуберкулезными антибиотиками было выявлено, что активностьФС-1 по отношению к Mycobacterium tuberculosis сравнима или выше активностипротивотуберкулезных препаратов 1-го и 2-го ряда (М.В. Ланкина и др., 2015).161.3.2.Фармакокинетическая характеристика иодидовИзвестно, что диатомный йод (I2) способен абсорбироваться с вдыхаемымвоздухом через легкие и кожу (G.E. Abraham et al., 2002; M. Sircus, 2015).