Диссертация (Фармакокинетика, безопасность и переносимость нового лекарственного средства ФС-1), страница 9

Для всех этих показателей должен быть проведен ипредставлен расчет размера выборки.Первая фаза клинических испытаний основана на следующих принципах:Сравнение показателей анализов у каждого добровольца в 2-ух состояниях –1)до приема ЛС и после на определенных интервалах времени, то есть две выборкисоотносятся друг с другом.Волонтеры каждой группы могут быть различными, но каким-то образом2)связанными друг с другом.На основании вышеперечисленного для расчета размера выборки была принятаформула из монографии Yasar A. Ozcan [165]: zsN  aX2 ,(1)где N – размер выборки,z – число стандартных отклонений для желательного доверия (он равен 1,96 при уровнезначимости  = 0,05),s – стандартное отклонение показателя анализа,41a – желательная точность в долях (0.1),X – среднее показателя анализа.Предварительное изучение данных анализов, полученных в ходе скрининга, атакже выбор наиболее важных показателей различных анализов (общий анализ крови,биохимический анализ крови, коагулограмма, гормоны щитовидной железы) привели красчету требуемого размера выборки.

Для исследования были выбраны нижеследующиерасчетные данные (среднее, стандартное отклонение, стандартная ошибка и числонаблюдений), на основании которых были вычислены размеры выборок для каждогопоказателя (таблица 7).Для объективного исследования было выбрано максимальное значение из всехвычисленных размеров выборок; в данном случае таковым значением является - 5,95,(АПТВ, коагулограмма). Таким образом, требуемый размер выборки равен 6. С учетомпотерь при наблюдении, отказов от следования протоколу и других возможных причинпотери экспериментальных субъектов размер выборки следует увеличить до 8-10 человек.Таблица 7Статистические данные наиболее важных показателей анализов и размерывыборокПоказатель1N2Среднее3Стд.Стд.ошибкаотклонение45Расчетный размервыборки6Общий анализ кровиэритроциты865,1197,06440,597235,23гемоглобин8614,6476,192681,786855,72гематокрит7644,3171,440683,841782,89Биохимический анализ кровиобщий белок8475,49821,5112594,6857651,48альбумин8747,45115,2855442,6633751,21Коагулограмма кровиАПТВ79протромбиновы77й индекспротромбиновоеотношение8636,10127,5052774,4910025,9585,92208,7089816,2212842,011,01140,011479,1064534,264212тромбиновое379417,70886время,229411562,0390545,09Гормоны щитовидной железыТ3-свободный765,2224,07085,617685,37Т4-свободный7616,0636,216191,884675,292.6.2 Принципы кодирования качественных данных в базе данных1.Название дихотомического ("да" - "нет") показателя выбирали так, чтобыоно обозначало некое неблагоприятное событие.

Реализацию этого события кодировалиединицей, отсутствие - нулём. Например:1) Анемия есть - 1, нет - 0;2) Агранулоцитоз: есть - 1, нет - 0;3) Раздражительность: есть - 1, нет – 0.2. Порядковые показатели кодировали от более благоприятной к менееблагоприятной стадии. Повышение температуры:0 – нет, 1 - субфебрильная, 2 - умеренная, 3 - высокая.Первоначально проводился дескриптивный анализ: вычислялись статистическиехарактеристики и построены графики для каждой группы (в зависимости от принимаемойдозы ЛС) отдельно. Для порядковых переменных и переменных, относящихся кинтервальной шкале, но не подчиняющиеся нормальному распределению, вычислялисьмедиана и оба квартиля.Для переменных, относящихся к интервальной шкале,вычислялись среднеезначение, стандартное отклонение и стандартная ошибка по следующим формулам:Среднее значение:X x nn(2)где xn – сумма вариант, n – количество вариант.Стандартное (среднее квадратичное) отклонение:( xn  X ) 2n(3)2где  - стандартное отклонение, ( xn  X ) - сумма квадратов отклоненийвариантов от средней, n – количество вариант.43Для определения распределения выборки применялся метод критерий согласияКолмогорова-Смирнова.Отклонениеотнормальногораспределениясчиталисьсущественными при значении р < 0,05; в этом случае для соответствующих переменныхприменялись непараметрические тесты.2.6.3 Статистика зависимых выборокВ случае нормального распределения показателя для сравнения параметров междувизитами использовался двухвыборочный t-критерий для зависимых выборок последующей формуле:(4)Количество степеней свободы рассчитывалась как(5)Для исходных данных, не имеющих нормального распределения, использовалсяT-критерий Вилкоксона.2.6.4 Статистика независимых выборокДля оценки достоверности различий независимых выборок использовалсядвухвыборочный t-критерий для независимых выборок (t-критерий Стьюдента).В случае с незначительно отличающимся размером выборки применяетсяупрощённая формула приближенных расчётов:(6)В случае, если размер выборки отличается значительно, применялась болеесложная и точная формула:(7)Где M1,M2 - средние арифметические, σ1,σ2 - стандартные отклонения, а N1,N2 размеры выборок.Количество степеней свободы рассчитывалось как.44(8)Для исходных данных, не имеющих нормального распределения, использовалсяU-критерий Манна-Уитни.Различия между выборками считались существенными при значении р < 0,05.2.6.5 Критерий качественных различийДля оценки достоверного различия качественных показателей применяли критерийχ2 в четырехпольной таблице.

Точность оценки определяется частотой (долей), среднимзначением, стандартным отклонением, стандартной ошибкой, коэффициентом Стьюдента.Различия между выборками считались существенными при значении р <0,05.2.7Сравнительные характеристики группОбъекты исследованийС целью отбора добровольцев для участия в клинических испытаниях проведенскрининг 826 добровольцев. Из них 104 добровольцев были включены в исследования. Увсех добровольцев, отобранных для участия в исследования, были отрицательнымианализы на ВИЧ, сифилис, отсутствовали маркеры активной репликации вирусов гепатитаВ, С. Данные флюорографии указывали на отсутствие патологии со стороны органовгрудной клетки, эндоскопии – на отсутствие эрозивных и язвенных поражений со стороныслизистой желудочно-кишечного тракта.Удельный вес мужчин составил 68,3 % (71),женщин – 31,7 % (33), (рис.

2).Рис. 2 – Распределение добровольцев по полу45Средний возраст женщин составил 24,3±5,9 (лет), мужчин – 24,9±6,3 (лет), (таб. 16,рис. 2).Из таблиц 8 видно, что основную часть составили лица от 18 до 25 лет, в том числесреди женщины – 84,9 % (28), мужчин – 66,2 % (47).Рис. 3 – Распределение добровольцев по возрастным категориямТаблица 8Распределение возрастных категорий добровольцев по полуПол/ возрастженмужЧастота (абс.)Процент18- 25 лет2884,931-35 лет1336-40 лет26,141-45 лет1346-50 лет13Итого33100,0до 25 лет4766,226-30 лет1419,131-35 лет5736-40 лет34,241-45 лет11,446-50 лет11,4Итого71100,046Удельный вес коренных жителей почти наравне с приезжими, то есть казахисоставили 44,4 % (48), киргизы – 47,2 % (51), русские – 8,3 % (9), (рис.

3).Рис. 4 – Распределение добровольцев по национальностиРабота основана на анализе данных, полученных при обследовании 104.Таблица 9Распределение добровольцев в группах по полуДоза1№Видгруппыобследования23ПолЧастота (абс.)Процент456жен18,3муж1191,7Итого12100,0фармакокинетика жен463,6(0,25муж536,4мл/кг)Итого9100,0безопасность ижен428,6переносимостьмуж1071,4Итого14100,0жен440,0фармакокинетика муж660,010100,0430,82,5 мг/кг(0,1251мл/кг)5,0 мг/кг210,0 мг/кг(0,5мл/кг)3безопасность ипереносимостьИтогобезопасность ижен47переносимостьмужИтого15,0 мг/кг(0,754мл/кг)(0,06255мл/кг)2,0 мг/кг(0,16мл/кг)2,5 мг/кг(0,125мл/кг)769,213100,0безопасность ижен337,5переносимость +муж562,58100,0жен327,3муж872,711100,0жен330,0муж770,010100,0фармакокинетика Итого1,25 мг/кг9безопасность ипереносимостьбезопасность ипереносимостьИтогоИтогобезопасность ижен741,2переносимость +муж1058,217100,0фармакокинетика ИтогоВ ходе КИ на основании различных причин были исключены:- из 7-ой группы на 3-ий день проекта исключены 9 добровольцев из-завыраженной гипокоагуляции; на 45-й день – 1 доброволец из-за неявки;- из 6-ой группы на 15-й день исключен 1 доброволец в связи с эндоскопическивыявленной эрозией желудка; из-за неявки на 15-й, 45-й и 52-й дни исключен 1доброволец;- из 5-ой группы из-за неявки на 4-й, 7-й дни приема ФС-1 исключены 4добровольца.48ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ3.1Определение показателей фармакокинетики однократного приема ФС-1здоровыми добровольцамиВ таблицах 10-12 и на рисунке 5-7 представлены концентрации йодид-иона вплазме крови добровольцев после однократного приема препарата ФС-1 в дозах 5,0, 10,0 и15,0 мг/кг. Определение концентраций йодид-иона в плазме крови добровольцев послеоднократного орального приема препарата ФС-1 в дозе 5,0 мг/кгТаблица 10Усредненные концентрации (нг/мл) иодид иона в плазме крови добровольцевпосле однократного орального приема препарата ФС-1 в дозе 5,0 мг/кг (n=9)ВремяxSDCV %054,0014,5726,990,0850,508,9417,700,1755,836,1511,010,3361,3311,2418,320,560,0011,6319,38163,4012,9920,49275,679,5012,56378,5614,2918,19472,8010,6414,61662,1711,3418,241260,506,9211,442457,504,898,503663,005,578,844854,335,9911,02(час)4995908580С (нг/мл)7570656055504540350123456304050Время (час)Рис.