Диссертация (Фармакокинетика, безопасность и переносимость нового лекарственного средства ФС-1), страница 10

5 – Усредненный фармакокинетический профиль иодид-иона в плазмекрови добровольцев после однократного орального приема препарата ФС-1 в дозе5,0 мг/кгОпределение концентраций иодид-иона в плазме крови добровольцев послеоднократного орального приема препарата ФС-1 в дозе 10,0 мг/кгТаблица 11Усредненные концентрации (нг/мл) иодид иона в плазме крови добровольцевпосле однократного орального приема препарата ФС-1 в дозе 10,0 мг/кг (n=10)Время (час)0SDxCV %53.98.2015.210,085111.1121.790,1763.7512.2619.230,3366.410.1915.340,57421.8629.54191.213.8615.202956.677.02390.816.4918.16480.612.8215.9067510.7914.391258.2512.1220.812455.87.3513.1636546.8912.764853.15.159.7050Концентрация (нг/мл)1201008060400123304050Время (час)Рис.

6 – Усредненные фармакокинетические профили иодид-иона в плазмекрови добровольцев после однократного приема препарата ФС-1 в дозе 10,0 мг/кгОпределение концентраций иодид-иона в плазме крови добровольцев послеоднократного орального приема препарата ФС-1 в дозе 15,0 мг/кгТаблица 12Концентрации (нг/мл) иодид-иона в плазме крови добровольцев послеоднократного орального приема препарата ФС-1 в дозе 15 мг/кг (n=8)Время (час)xSDCV %051,59,819,050,0852,56,612,630,1760,311,619,220,3359,89,415,690,591,821,523,451106,69,38,702108,6 15,614,403103,1 11,911,57488,98,09,01682,07,08,521272,65,47,392457,88,514,743657,45,28,984855,66,411,5351Концентрация (нг/мл)120100806040012345620304050Время (час)Рис.

7 – Усредненная фармакокинетическая кривая иодида в плазме кровидобровольцев после однократного орального приема препарата ФС-1 в дозе 15,0мг/кгСопоставление средних значений концентраций эндогенного йодид-иона для трехдоз, равных соответственно 56.8±11.0, 53.9±5.8 и 51.5±8.0, показывает несущественнуюразницу между ними. Поэтому значения фоновых концентраций йодида при τ = 0 для всех25 добровольцев были объединены в одну совокупность, и далее в расчетахиспользовалось единое значение равное 54,0±3,8 нг/мл (53,96±3,85).τ nSDCVC±C.I.0 25 9.81 18.19 53.96±3.85Полученное значение не только укладывается в интервал 51,5-56,8, но и имеетменьший доверительный интервал. То есть 95% всех фоновых измерений меняются впределах 54,0±3,8.Сопоставление исходных значений концентраций для трех доз, указывает на то, чтоболее информативные данные получены для дозы 15,0 мг/кг.

Данные для доз 5,0 и 10,0мг/кг предоставляют менее достоверную информацию, как по количеству измерений, такпооднородностиихраспределенияповремени.Результатыокончательнойстатистической обработки опытных данных, проведенных с учетом вклада фоновыхконцентраций йодид-иона приведены в таблицах 13-15.Статистическая обработка проведена по стандартным методикам [166-168] иуравнениям (9-12). В расчетах использованы следующие общепринятые обозначения: - время от момента введения препарата (час);52n – количество добровольцев, у которых произведен забор проб крови дляполучения координат одной точки на фармакокинетической кривой;C – среднее арифметическое значение концентрации иодид иона (мг/л) в моментвремени  ;S (SD) – стандартная среднеквадратичная ошибка измерения концентрации вмомент времени  ;CV (%) – коэффициент вариации значения концентрации, найденной для каждойточки ФК - кривой, выраженный в %;CI – доверительный интервал для доверительной вероятности  =0.95;Расчет значений C , S, CV и CI проведен в соответствии со стандартнымиспособами их расчета [166] по уравнениям (9-12):inC Ci 1iS(9)nni 1CI  t , f  S n(Ci  C ) 2 /( n  1)  S 2(10)S 100%  S r  100%C(12)CV   (11)где tα,f –коэффициент Стьюдента для  =0.95 и числа степеней свободы f=n-1.Таблица 13Концентрации йодид-иона после однократного орального приема ФС-1 в дозе5,0 мг/кг и статистическая обработка опытных данных с учетом вкладаестественного фона№нг/млВремяГруппа 1Группа 2Группа 3nC±CISDCV(час)12C-фон(53.96)333047477532562130*531*521026345678910111213141544756,85±11,0712,4121,841610524660795136*78*6620.08444056654850*--550,6±24,889,9919,7430.17566144586056*--555,8±17,116,8712,311,8640.33527262634574*--558,8±26,0810,4717,814,8450.5756658654155*--561,0±31,6512,7120,837,04618056-726247*--467,5±14,7810,6315,7513,5472758075887759*--79,0±13,535,436,8725,0483899470868474*48*7290783,57±8,179,1610,9629,6194748866----6076572,8±26,510,6414,6118,845312345678910111213141516106816656---57*6548563,2±30,7812,3619,559,241112667158---60*5652560,6±19,267,7312,766,641224556064675570*56*5060758,71±5,25,829,724,751336566470---59*-66464,0±8,185,889,2010,041448485664625669*48*5654756,57±4,695,259,292,61Примечание: Результаты анализа крови добровольцев И130 и И531 из расчетовисключены, в таблице 10 их значения затенены.Таблица 14Концентрации йодид-иона после однократного орального приема ФС-1 в дозе10 мг/кг и статистическая обработка опытных данных с учетом уровня эндогенногойодида (С-фон)№нг/млВремя12345678910nC±CISDCV(час)Cфон(53.96)10576658654120.084356416830.17618140.33777150.56961755485154441053.9±5.788.2015.2147551±27.6811.1121.796152463.75±17.0412.2619.239.79565573566.4±25.3810.1915.3412.4493439768574±54.4621.8629.5420.0473918911291591.2±34.5313.8615.2037.24292105979487595±16.626.677.0241.04831109779757297385102119961090.8±11.6316.4918.1636.8446471899584580.6±31.9312.8215.9026.641065976718782575±26.8910.7914.3921.04111243625672458.25±16.8512.1220.814.29122453594856651055.8±5.187.3513.161.8413365844506157554±17.176.8912.76144851465257491053.1±3.635.159.706557455362645853474954Таблица 15Динамика изменения концентрации йодид-иона после однократногоорального приема ФС-1 в дозе 15 мг/кг и статистическая обработка опытных данныхс учетом уровня эндогенного йодида (С-фон)№нг/млВремя12345678nC±CISDCV(час)C-фон(53.96)104566513852446551851.50±8.019.8119.0520.085160544656405855852.50±5.426.6312.6330.1766556044-507077760.29±10.3311.5919.226.3340.336543765661556260859.75±7.669.3815.695.7950.5135951068965847387891.75±17.5721.5223.4537.796112410211296101112981088106.63±7.579.278.7052.67729410912690135106112978108.63±12.7715.6414.4054.6783911129688122114991038103.13±9.7511.9311.5749.179487798680102988891888.88±6.548.019.0134.921068876708292798683882.00±5.716.998.5228.0411128070666870768071872.63±4.395.377.3918.6712245072644456606056857.75±6.958.5114.743.7913366066555060565260857.38±4.215.158.983.4214485268564856506154855.63±5.246.4111.531.67Сравнение опытных данных C-τ на терминальном участке ФК профилей для трехдоз указывает на то, что величина β корректно может быть найдена только длямаксимальной дозы 15 мг/кг ФС-1.

Результаты ее определения представлены ниже. Здесьвеличине β отвечает коэффициент а, r – это коэффициент парной корреляции ln C - (рис. 8).Итоговое значение β может быть принято как: β=0.034±0.027. Это означает, чтовремя полувыведения ЛС с вероятностью 95% может колебаться в пределах 20.4±16.2часов.Следует особо учесть, что здесь и далее отклонения найденных значенийфармакокинетических параметров включают в себя вкладих индивидуальнойвариабельности. Учитывая, что значение β не зависит от дозы, а также нестабильностьопытных данных β-фазы для минимальной 5,0 мг/кг ФС-1 и средней 10 мг/кг ФС-1 доздалее в расчетах использованы опытные данные максимальной дозы.Алгоритмы определения коэффициентов парной корреляции и коэффициентовуравнения линейной регрессии описаныдалее в разделе по проверке линейностикинетики изучаемого ЛС.55a-0,03415b2,254257Sa20,0002181,2020,3037821,001,40lnCSb1,60Ряд10,80S020,062851r-0,9178∆a0,0271220,20∆b1,0119230,00SD0.015CV43y =Линейный-0,0341x +(Ряд1)2,25430,600,400204060T (час)Рис.

8 – Определение величины β из опытных данных C-τ терминальногоучастка ФК профиля для максимальной дозы ФС-1, равной 15 мг/кгОпределениеФКПпроводилосьмодельнымивнемодельнымметодами.Обработка опытных данных по изменению концентрации иодид иона в плазме кровивнемодельнымили некомпартментным методом анализа ФК-данных проведена постандартным процедурам [169] и уравнениям (13-15):Cl DozaAUC(13)MRT AUMCtotalAUCtotal(14)V Cl(15)где СI, MRT и Vβ - это клиренс, среднее время удерживания препарата и объем егораспределения в β-фазе, AUCtotal и AUMCtotal - площади под кривыми C=f(  ) и  C=f(  )соответственно.

Для определения последних чаще всего используется так называемыйметод трапеций [169], согласно которому: m C  Ci 1 CAUCtotal   i( i 1   i )  m2 i 0 Z(16)C m C   C i 1 i 1 C AUMCtotal   i i( i 1   i )  m m  m 22Z Z  i 0(17)Здесь через Cm обозначено последнее измерение концентрации в момент времени m, а  z – это тангенс угла наклона терминального участка фармакокинетической кривойв координатах lnC - (аналог комплексной константы скорости элиминации в  - фазе).Несмотря на то, что этот метод может порой давать значительные погрешности вопределении величины площади под фармакокинетической кривой C=f(  ), отмеченные56авторами работ [170, 171], он остается одним из наиболее часто используемых до сих пор[172, 173].К этому следует добавить, что эти ошибки при переходе от кривых C=f(  ) кзависимостям τC=f1(  ) еще более возрастают, чему способствуют длительные срокинаблюдения.

Использование внемодельного метода не дает возможности оценитьконстанты скорости отдельных стадий общей кинетики ЛС, кроме того, он не позволяеткорректно определить координаты максимума на фармакокинетических кривых. Ихопределение, как указывают многие авторы, производится визуально.Модельная обработка экспериментальных данных проведена по уравнению:C1  A1e   A2 e    A3 e  ka (18)где:A1 C0 k a (  k 21 )(   )( k a   )(19)A2 C 0 k a (k 21   )(   )( k a   )A3 (20)C0 k a (k 21  k a )(k a   )( k a   )(21):k12  k10  k 21  (k12  k10  k 21 ) 2  4k10 k 212k12  k10  k 21  (k12  k10  k 21 ) 2  4k10 k 212    k10  k12  k 21  k10 k 21(24)(22)(23)(25)Уравнение (18) учитывает как способ введения ЛС – внесосудистый, так и взаимообменвведенным препаратом между кровью и тканями (органами), что видно из нижепредставленной схемы (рис.