Диссертация (Фармакокинетика, безопасность и переносимость нового лекарственного средства ФС-1)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М.СЕЧЕНОВА(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиЖИЕНБАЕВА ДИНАРА ДУЙСЕНГАЗЫЕВНАФАРМАКОКИНЕТИКА, БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ НОВОГОЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФС-114.03.06 - фармакология, клиническая фармакологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель:академик РАН, д.м.н., профессорКукес Владимир ГригорьевичМОСКВА 2017ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ....................................................................................................................................4ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ...............................................................................................81.1.Введение ...........................................................................................................................81.2.Методология создания и внедрения новых ЛС ..........................................................111.3.Йодсодержащие препараты: ключевые свойства и особенности .............................141.3.1.Химические свойства йода и йодидов.........................................................................141.3.2.Фармакокинетическая характеристика иодидов ........................................................171.3.3.Нежелательные лекарственные реакции и побочные эффекты при применениийодидов .........................................................................................................................................181.4.Применение препаратов иода в клинической практике ............................................201.5.Заключение ....................................................................................................................23ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .....................................................................................252.1Объект и субъекты исследования ................................................................................252.2Критерии включения, невключения и исключения из исследования ......................272.3Методология исследования ..........................................................................................282.3.1Изучение влияния однократного приема ФС-1 ..........................................................292.3.2Изучение показателей фармакокинетики однократного приема ЛС ФС-1 .............292.3.3Изучение влияния многократного приема ФС-1........................................................292.3.4Изучение показателей фармакокинетики многократного приема ЛС ФС-1 ...........302.3.5Оценка переносимости и безопасности ФС-1 ............................................................312.3.6Оценка фармакокинетики .............................................................................................312.4Порядок обследования ..................................................................................................322.4.1Порядок обследования добровольцев в ходе исследования однократного приемаФС-1………………………………………………………………………………………….322.4.2Порядок обследования добровольцев в ходе исследования многократного приемаФС-1………………………………………………………………………………………….332.4.3Порядок забора биоматериалов для изучения фармакокинетики при многократномприеме ЛС ФС-1 ..........................................................................................................................352.5Количественное определение йодид-иона в плазме крови добровольцев...............362.5.1Статистическая обработка данных фармакокинетики ..............................................402.6Статистический анализ .................................................................................................402.6.1Определение объема выборки для изучения переносимости и безопасностилекарственного средства ФС-1 ...................................................................................................412.6.2Принципы кодирования качественных данных в базе данных ................................4322.6.3Статистика зависимых выборок ..................................................................................442.6.4Статистика независимых выборок ..............................................................................442.6.5Критерий качественных различий ...............................................................................452.7Сравнительные характеристики групп ........................................................................45ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ ........................................493.1ОпределениепоказателейфармакокинетикиоднократногоприемаФС-1здоровыми добровольцами .........................................................................................................493.2Первичные данные по кинетике экскреции йодид-иона из мочи добровольцевпосле однократного приема препарата ФС-1 в различных дозах ...........................................703.3ОпределениепоказателейфармакокинетикимногократногоприемаФС-1здоровыми добровольцами .........................................................................................................953.4Влияние ЛС ФС-1 на общий анализ крови ...............................................................1093.5Влияние ЛС ФС-1 на биохимические показатели крови.........................................1143.6Влияние ЛС ФС-1 на показатели гемостаза ............................................................1203.7Влияние ЛС ФС-1 на тиреоидные гормоны .............................................................1253.8Инструментальные методы обследования ................................................................1293.9Побочные/нежелательные явления при однократном приеме ЛС ФС ..................1303.10Побочные/нежелательные явления при многократном приеме ЛС ФС ................134ВЫВОДЫ ...................................................................................................................................137ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ...................................................................................139СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .......................................................................................................140СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .........................................................................................................1413ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследования обусловлена тем, что лекарственные средстваявляются универсальным товаром, востребованным во всех странах мира, и ихкачественные показатели вытекают из безопасности и эффективности действия наорганизм человека.

Создание лекарственных средств – процесс чрезвычайно трудоемкий идорогостоящий. Целью разработки исследуемого лекарственного средства ФС-1 явилосьсоздание средства, обладающего низкой токсичностью, не подавляющего иммуннуюсистему организма, хорошо проникающего внутрь клетки, обладающего потенцирующимдействием в отношении известных антибактериальных лекарственных средств. Изучениефармакотерапевтических свойств новых лекарственных средств требует современногоподхода к проведению доклинических (экспериментальных) исследований, которыевключают изучение специфической фармакологической активности, общей (острой,подострой и хронической) токсичности, мутагенности, канцерогенности, аллергенности ит.п.предполагаемоголекарственногопрепарата.Результатыдоклиническихфармакологических и токсикологических исследований новых лекарственных средств вбольшинстве случаев помогает исследователям на первых этапах оценить безопасность иэффективность препарата.

Оценка показателей фармакокинетики, переносимости ибезопасности нового лекарственного средства ФС-1 здоровыми добровольцами являетсяопределяющим этапом при подборе минимально токсической дозы и схемы лечения, приприменении в комплексном лечении туберкулеза легких с множественной лекарственнойустойчивостью.

Вышеперечисленные аспекты явились побуждающим мотивом квыполнению данного исследования, предопределив его цель и задачи.Цель исследованияИзучить фармакокинетику, безопасность и переносимость нового лекарственногосредства ФС-1 у здоровых добровольцахЗадачи исследования:1. Определить фармакокинетические показатели лекарственного средства ФС-1при однократном приеме в трех дозировках у здоровых добровольцах.2. Определить фармакокинетические показатели лекарственного средства ФС-1при многократном приеме у здоровых добровольцах.3. Оценить клинико-лабораторные и инструментальные показатели у здоровыхдобровольцев при однократном приеме нарастающих доз лекарственного средства ФС-1.4. Оценить клинико-лабораторные и инструментальные показатели у здоровыхдобровольцев при многократном приеме лекарственного средства ФС-1.45.

Изучитьчастотувозникновениянежелательныхявленийуздоровыхдобровольцах при однократном и многократном приеме лекарственного средства ФС-1.Научная новизна1.Впервые изучены показатели фармакокинетики нового лекарственногосредства ФС-1, на основании чего определена схема лечения.2.Впервые изучена переносимость нарастающих доз нового лекарственногосредства ФС-1 при однократном и многократном приеме, на основании чего определенаминимально токсическая доза.3.Впервые изучены показатели безопасности нарастающих доз новоголекарственного средства ФС-1 при однократном и многократном приеме, на основаниичего были определены предвиденные побочные реакции.Научно-практическаязначимостьработыопределяетсярешениемпоставленных задач. Проведенное исследование позволило оценить безопасность,переносимость нарастающих доз нового лекарственного средства ФС-1 при однократноми многократном применении и определить схему лечения.

На основании проведенныхисследований были определены схема лечения и дозировки при изучении эффективностии безопасности лекарственного средства ФС-1 при применении в комплексном лечениитуберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью.Основные положения диссертации, выносимые на защиту1.Определение параметров фармакокинетики ФС-1 при однократном имногократном приеме здоровыми добровольцами показало, что период полувыведенияЛС в β-фазе составлял 17  5 и 20  16 (ч) (по двум методам определения), среднее времяудерживания в организме MRT оказалось равным 16,8  2,4 (ч). Это позволило выбратьрежим введения ФС-1 – 1 раз в сутки в течение 60 дней (многократный прием).