Диссертация (Фармакокинетика, безопасность и переносимость нового лекарственного средства ФС-1), страница 2

Процессабсорбции, распределения, метаболизма и элиминации ФС-1 при одно- и многократномприменении подчиняется законам линейной кинетики.2.По определению причинно-следственной связи к достоверным ПЯ/НЯможно отнести симптомы отека слюнных желез (боли и/или жжение в проекцииоколоушных желез,сухость во рту или гиперсаливация, повышение амилазыпанкреатической), металлический привкус, наблюдавшиеся у здоровых добровольцев,принимавших ФС-1 в дозе 5,0 мг/кг массы тела и выше. Также к ПЯ/НЯ, выявленным порезультатамисследованиягемостаза,следуетотнестинарушениегемостазаудобровольцев, принявших ФС-1 в дозах 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела), что такжеотносится к достоверным критериям.53.оказывалоЛекарственное средство ФС-1 в исследованных дозах и схемах приема нетоксическогодействиянагематологическиепоказателиздоровыхдобровольцев.

При однократном и многократном применении ФС-1 у здоровыхдобровольцев изменений относительного и абсолютного содержания морфологическогосостава клеток периферической крови не наблюдалось.4.Биохимические показатели сыворотки крови у здоровых добровольцев,принимавших однократно и многократно различные дозы ФС-1, в течение всего периоданаблюдения не имели отклонений от физиологических колебаний. ФС-1 не оказывалнегативного влияния на основные функций печени (обмен белков, углеводов, липидов) ине оказывал повреждающего действия на состояние гепатоцитов, о чем косвенносвидетельствовали нормальные показатели индикаторных ферментов (АЛТ, АСТ),осадочных проб (тимоловая проба) и холестаза (билирубин, ЩФ, ГГТП). Прием ФС-1 удобровольцев не влиял на уровень креатинина и мочевины, являющихся показателямифункционального состояния почек.5.В течение всего периода наблюдения здоровых добровольцев, принимавшиходно- и многократно ФС-1 в изучаемых дозах, не отмечалось изменений в кровиконцентрации микроэлементов (калий, натрий, магний, кальций), участвующие вжизненноважных метаболических и обменных процессах и поддерживающих гомеостазорганизма.6.Установлено, что ФС-1 так же, как и другие йодсодержащие ЛС, обладаетфармакологическим действием на секрецию тиреоидных гормонов, в частности ТТГ, темсамым вызывая транзиторный субклинический гипотиреоз.7.Однократный прием ФС-1 в дозах 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела) имногократный прием в дозе 2,5 мг/кг массы тела вызывает у здоровых добровольцевтранзиторнуюгипокоагуляцию,проявляющуюсявудлиненииАПТВ.Этосвидетельствует о том, что ФС-1 обладает аникоагулянтным фармакологическимдействием.8.ФС-1 не обладает ульцерогенным действием, что согласуется с результатамипроведенных ранее доклинических исследований.9.Влияние ФС-1 на электрофизиологические процессы миокарда достоверноне установлено.Степень достоверности и апробация работыИспользованныедиссертационногометодыисследования.исследованияНаучные6соответствуютположения,выводыцелямиизадачамрекомендации,сформулированные в диссертации, логически вытекают из результатов исследований.Достоверность подтверждается актом проверки первичного материала.Апробация результатов исследованияОсновные положения диссертации были доложены и обсуждены на: научнойконференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезнейлечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М.

Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет) (протокол № 5 от 17 декабря 2015 г.);Международной конференции «Поиск и разработка новых противоинфекционнхлекарственных средств» (г. Алматы, 18 сентября 2014 г.);Международнойконференции«Клиническаяфармакологиявразвитииметодологии персонализированной медицины» (г. Москва, 14 апреля 2017 г.). Награжденадипломом за перспективный проект направленный на повышение эффективности ибезопасности фармакотерапии.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 12 печатных научных работ в отечественныхи зарубежных изданиях, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ведущихрецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Российской Федерации.Объем и структура работыДиссертация изложена на 155 страницах машинописного текста.

Состоит извведения, трех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованнойлитературы, включающего 187 источника. Иллюстрирована 59 рисунками и 60 таблицами.Внедрение результатов диссертации в практикуРезультаты исследования были использованы при изучении эффективности ибезопасности лекарственного средства ФС-1 при применении в комплексном лечениитуберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью.7ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫВведение1.1.Поиск и разработка антибактериальных средств всегда являлась актуальнойзадачей фармацевтической науки и индустрии, однако, в XXI веке, веке повсеместной инарастающей лекарственной устойчивости микроорганизмов, в условиях стремительнойпотери эффективности существующих антибиотиков и распространения нозокомиальныхинфекций, ВИЧ-инфекции и роста смертности от сепсиса, нехватка новых эффективныхпротивомикробных средств ощутима особенно остро (Coates AR, Halls G, 2011).

Междутем, за последние годы разработано неадекватно малое количество противомикробныхлекарственных средств, большая часть которых является лишь несколько улучшеннойверсий более старых препаратов своего класса,и таким образом, по мнению рядаэкспертов, уже через довольно короткий промежуток времени человечество можетоказаться на пороге новой «доантибиотической» эры (Appelbaum PC, 2012).В идеальном варианте антибактериальное средство, которое могло бы скольконибудь существенно изменить сложившуюся ситуацию, должно обладать широкимспектром действия и иметь низкий потенциал развития лекарственной устойчивости.Этимкритериямсоответствуютпрепаратыйода,длительноиповсеместноприменяющиеся в качестве антисептических агентов, обладающих исключительнойэффективностью, однако имеющих ряд нежелательных реакций, ограничивающих ихсистемное применение.

Исходя из этой совокупности факторов, представляетсяперспективным создание новых антибактериальных средств на основе йода, обладающихего уникальными преимуществамии лишенными недостатков уже существующихпрепаратов (Reimer K et al., 2004; М.В. Ланкина и др., 2015).Причины, лежащие в основе отсутствия появления на рынке новых эффективныхантибактериальных препаратов, разнообразны. Размеры инвестиций в разработку ивнедрение на рынок лекарственных средств (ЛС), в том числе антибактериальных,существенновозрослирегистрируемыхновыхвтечениепрепаратовпоследнихнедесятилетий,соответствуетоднакозатраченнымколичестворесурсам,апредлагаемые пути решения проблемы недостаточной продуктивности фармацевтическойиндустрии пока не приводят к ощутимому повышению эффективности разработки ЛС(Munos B., 2009; Ruffolo R.R., 2006; Carnier J.P., 2008; David E., Tramontin T., 2009; PaulS.M., 2010; Eder J, Sedrani R, 2014). Средняя стоимость (с учетом инфляции) созданияоригинального лекарственного средства и его продвижения на рынке повышается втечение последних 60 лет, возрастая вдвое каждые 9 лет, что связано, в частности, с8усложнением процедуры клинических испытаний (КИ) в контексте возрастающихтребований к безопасности лекарственных средств.

Так, КИ III фазы успешно проходятлишь 21% лекарств-кандидатов (Шилов Г.Н., Хоменко А.И., 2009; DiMasi, J.A., ScannellJW, Blanckley A., 2012; Grabowski, H.G., 2016).Таким образом, несмотря на развитие молекулярной биологии, биоинженерии ипоявлениеновыхвозможностейдраг-дизайна,динамикапоявленияновыхантибактериальных ЛС не впечатляет столь же быстрыми темпами роста, как расходы наразработку новых препаратов (Chopra I, 2013). В 2015 FDA (Food and Drug Administration),крупнейшей организацией, осуществляющей контроль в фарминдустрии, было одобренодля широкого клинического применения 45 новых молекулярных единиц (НМЕ) ибиологических препаратов, большая часть из которых – препараты для лечения орфанныхзаболеваний (21), а также противоопухолевые средства (14).

Из упомянутых 45зарегистрированных ЛС лишь одно являлось антибактериальным (Drugs@FDA, 2016). Помнению ряда экспертов, разработка антибактериальных средств пришла к кризису(Yoshikawa TT, 2002; Chopra I, 2013).«Золотая эра антибиотиков» пришлась на середину и вторую половину 20 века,когда были созданы основные классы антибактериальных препаратов, каждый из которыхактивно развивался (Silver LL, 2011). С 80-ых годов XX века начался спад в появленииновых антибиотиков: если с 1980 по 1989 год этот подкласс противомикробныхпрепаратов был одним из лидирующих по количеству регистрируемых препаратов (13%всех НМЕ), то в 2000-ых доля новых антибиотиков снизилась до 4% (Outterson K., PowersJH, 2013; Wright PM, 2014). Существует точка зрения, что эта тенденция связана сотсутствием экономической привлекательности производства противомикробных ЛС дляфармацевтических компаний в силу средней непродолжительности курса леченияантибактериальными препаратами (Projan SG, 2003), однако схожие тенденции кснижению объемов регистрации НМЕ характерны и для сердечно-сосудистых препаратов(18% против 7% от всех новых препаратов в 1980-х и 2000-х, соответственно), длякоторых характерен, напротив, долгий или неограниченный по длительности прием, чтоставит гипотезу под сомнение (Outterson K., Powers JH, 2013).