Диссертация (Фармакокинетика, безопасность и переносимость нового лекарственного средства ФС-1), страница 3

Из шестидесяти одногоантибиотика, зарегистрированного FDA c 1980 по 2009 год, производство двадцати шестибыло прекращено, из них только шести - по причинам, связанным с небезопасностьюприменения. Большинство из них исчезли с фармацевтического рынка, поскольку неимели преимуществ над более старыми препаратами, что является одной из причин, покоторым создание новых классов антибактериальных ЛС может оказаться выгодным дляфармкомпаний, хотя, безусловно, и связанным с определенными финансовыми рисками9(Outterson K., Powers JH, 2013).

Что касается антибактериальных препаратов на основейода, из 6 лекарственных средств, содержащих йод, зарегистрированных за последние 20лет FDA, лишь один предназначен для использования в качестве противомикробногопрепарата; и лишь для наружного применения (Daily Med US National Library of Medicine,2015; Drugs@FDA, 2016). Таким образом, в последнее время отмечается снижениеактивности разработки антибактериальных средств, в том числе, отсутствует прогресс всоздании противомикробных ЛС на основе иода.Какимибыпротивомикробныхпричинамипрепаратов,нибылвопрособусловленспаднеобходимостирегистрацииновыхразработкиновыхантибактериальных средств особенно остро стоит в свете растущей лекарственнойрезистентности микроорганизмов к существующим ЛС (Coates AR, Halls G, 2011).Лекарственная устойчивость является одной из важнейших проблем клиническоймедицины и определяет острую потребность в новых антибиотиках и синтетическихпротивомикробных средствах (Todd A., Worsley A.J., 2009; Appelbaum PC, 2012).Создание новых антибактериальных агентов в уже существующих терапевтическихклассахспособнорасширитьпрофильдействияпрепаратов,улучшитьихфармакокинетические свойства и безопасность, однако может рассматриваться только каккраткосрочная стратегия борьбы со снижающейся эффективностью антибактериальнойтерапии.

Более радикальной мерой является поиск новых мишеней и созданиепринципиально иных классов антибактериальных ЛС, однако этот подход требуетколоссальных капиталовложений, с чем связан отказ многих фармакологическихкомпаний от разработки новых противомикробных средств. Между тем, в промежуткемежду 1962 и 2000 годами не появилось ни одного нового класса антибиотиков (Walsh C,2003).Таким образом, создание новых антибактериальных средств, в особенности,новых классов, является одной из важнейших стратегий борьбы с лекарственнойустойчивостью микроорганизмов, и потенциально эффективной мерой сниженияэкономического бремени инфекционных заболеваний и летальности (Appelbaum PC,2012).

Потенциально перспективным является путь использования антибактериальныхсредств широкого спектра действия с низким потенциалом развития резистентности к нимбактерий; одним из редких представителей таких препаратов является йод и егосоединения, получившие широкое применение в качестве антисептических средств.Однако, системное применение йод-содержащих препаратов может быть сопряжено сопределенным количеством нежелательных реакций, в частности, связанных с еговоздействием на эндокринную систему.

В связи с этим, и учитывая уникальный10противомикробный потенциал йода, представляется крайне актуальным созданиелекарственного препарата на его основе, который сохранил бы свои исключительныеантибактериальныесвойствайодаистольценноеотсутствиеформированиялекарственной резистентности, и, при этом, был бы лишен ряда негативных побочныхдействий, свойственных существующим йод-содержащим препаратам (Reimer K et al.,2004; Hassan I et al., 2012).1.2.Методология создания и внедрения новых ЛСПотребность в создании новых эффективных противомикробных препаратовпродолжает нарастать, однако разработка каждого антибиотика или другого ЛСпредставляет собой сложный многоэтапный процесс. От момента начала работы надновым лекарственным препаратом до его появления на рынке проходит в среднем 15 лет(Шилов Г.Н., Хоменко А.

И., 2009). Разработку лекарственного средства можно условноразделить на два этапа: доклинический и клинический. Первый начинается с поискатерапевтической мишени (в том случае, если методом поиска лекарства-кандидата будеттаргетный, а не фенотипический скрининг). Затем в ходе тотального скринингасоединений с определением их активности (в том числе, с применением методовкомпьютерного моделирования) определяется молекула-лидер, структуру которойоптимизируют, после чего она проходит ряд доклинических фармакологических тестов(Головко Ю.С., Ивашкевич О.А., 2012; Verkman A.S., 2004; Swinney D.C., Anthony J., 2011;Kotz J, 2012; Eder J, Sedrani R, 2014).В задачи доклинических фармакологических исследований ЛС входят изучениефармакокинетики, активности и селективности действия (или то же - для метаболитовЛС), безопасности и токсичности. Исходя из данных доклинического этапа, происходитвыбор способа производства, разработка лекарственной формы и оценка ее стабильности.Втомслучае,еслипорезультатамдоклиническихиспытанийпрепаратпродемонстрировал эффективность и безопасность, после составления протоколаклинического исследования, данные могут быть поданы в этический комитет дляполучения разрешения на проведение клинических исследований (КИ) (Чистяков В.В.,2004; Брайцева Е.В., 2005; Yang L, 2012).Клинические испытания состоят из 4 фаз.

Целью I фазы КИ является исследованиефармакокинетики, оценка токсичности, безопасности и переносимости ЛС при егоприменении у людей. В исследование включаются, как правило, здоровые добровольцы. Входе этой фазы происходит определение максимальной безопасной дозы препарата11(Lipsky MS, 2001). Обязательна регистрация всех побочных действий и нежелательныхявлений, связанных с приемом препарата. Перед проведением КИ проводитсяобъективное обследование добровольцев и ряд лабораторных тестов. В ходе собственноисследования также проводится клинико-лабораторная оценка состояния органов исистем, на основании которой выносится заключение о безопасности и переносимостипрепарата (Кукес В.Г., 2009; Lipsky MS, 2001).В исследованиях II фазы происходит оценка эффективности ЛС.

Испытания II фазыпроводятся на нескольких сотнях пациентов. В ходе этой фазы КИ происходитопределение эффективной дозы ЛС, уточняется метод доставки препарата и режимдозирования. Кроме того, как и в КИ I фазы, оценивается безопасность препарата(Heilman RD, 1995).Исследования III фазы продолжают изучение эффективности препарата, но уже назначительно больших выборках, и, как правило, в нескольких центрах по единомупротоколу. В качестве контроля выступает либо плацебо, либо эталонное ЛС.Длительность испытаний III фазы составляет обычно от 2 до 10 лет.

Несмотря натщательное изучение препарата в ходе всех предшествующих доклинических иклинических исследований, около 10% ЛС из вступивших в III фазу КИ не могут ееуспешно преодолеть (Lipsky MS, 2001). После успешного завершения III фазы КИпрепарат заносят в Государственный реестр и присваивают ему регистрационный номер.Лекарственные аналоги оригинального препарата (дженерики) проходят исследованиябиоэквивалентности, в ходе которых происходит сравнение эффктивности, безопасностии фармакокинетических свойств оригинального препарата и дженерика. В ряде случаевпроводится оценка фармакодинамической эквивалентности (Кукес В.Г., 2009; ШиловГ.Н., Хоменко А.

И., 2009; Козлов С.Н., Жаркова Л.П., 2010; Кукес В.Г., Раменская Г.В.,2010).Исследования фармакокинетики препарата являются неотъемлемой частью какдоклинических, так и клинических испытаний (Rowland М., Tozer T.N., 1996; ЛитвинА.А., 2004). Доклинические фармакокинетические исследования позволяют разработатьоптимальные пути введения препарата и оценить возможный терапевтический диапазон,более прицельно определить показания к применению ЛС, разработать аналитическиеметоды контроля (Кукес В.Г., Фисенко В.П., 2000; Литвин А.А., 2004; Чистяков В.В.,2004; Кукес В.Г., 2009). Основными задачами фармакокинетических исследованийявляются определение биодоступности лекарственного вещества, особенностей егораспределения и элиминации Исследования фармакокинетики проводятся как в рамках12клинических, так и доклинических исследований препарата (Кукес В.Г., 2009;Steinstraesser A, 2013).Изучение базовых процессов, происходящих с препаратом и его метаболитами, аименноабсорбции,распределения,метаболизмаиэкскреции,происходитсиспользованием различных физических, химических и биологических методов, а такжекосвенно, путем параллельной оценки фармакодинамической активности вещества.

Наосновании динамического определения соединения и его метаболитов в крови происходитпостроение фармакокинетической кривой (Литвин А.А., 2004; Кукес В.Г., 2009).Основнымифармакокинетическимипараметрами,оцениваемымивходефармакокинетических исследований, являются:объем распределения (Vβ);максимальная концентрация лекарственного препарата в крови (Cмакс) и времянаступления максимальной концентрации (Tмакс);площадь под фармакокинетической кривой (AUC);период полувыведения (T1/2);общий клиренс (Сl), ренальный клиренс, печеночный клиренс;среднее время удержания препарата (MRT).Определение этих фармакокинетических показателей имеет ценное клиническоезначение, поскольку позволяет рассчитать оптимальный режим дозирования, подобратьнагрузочную и поддерживающую дозы, оценить необходимость и степень коррекцииприема ЛС у лиц с нарушениями функции почек и печени, уточнить показания кприменению препарата (Горьков В.А., 2004; Чистяков В.В., 2004; Кукес В.Г., 2009; Fan J.,2014).В том случае, если препарат является комбинацией нескольких соединений,необходимо исследование их потенциальных фармакокинетических взаимодействий(DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL,2001).Проведение доклинических и клинических испытаний, а также производство ЛСрегулируется рядом международных нормативных документов, важнейшими из которыхявляются стандарты надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP),надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) инадлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP) (Heilman RD,1995;ICH, E6 Good Clinical Practice, 2016).