Диссертация (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением), страница 6

у больных с нарушением функции почек. Высокая«токсичность» ванкомицина привела к тому, что данный препарат былвнесен в список резервных препаратов [33]. Повторное увеличение интересак ванкомицину как препарату первой линии терапии было связано спроблемойростачисласлучаев,ассоциированныхсоштаммамистафилококков, обладающих резистентностью к пенициллинам, в т.ч.антистафилококковым(метициллину).Результатыклиническихисследований параметров ФК ванкомицина в различных группах пациентов с28нормальной функций почек и с нарушениями различной степени тяжестипозволили разработать практические рекомендации по режимам дозированияпрепарата [49,109,151,152].Ванкомицин представлен как альтернативный АБП в протоколахпрофилактики инфекционных осложнений в области хирургическоговмешательства у больных с аллергией на бета-лактамы.

Другим показаниемдля профилактического применения ванкомицина является наличие убольного носительства MRSA [1]. Несмотря на широкое применениеванкомицинаспрофилактическойцелью,небольшоеколичествоклинических исследований по изучению параметров ФК в данной когортепациентов, не позволяет сделать однозначных выводов об эффективностиназначения ванкомицина для профилактики ИОХВ.В настоящее время, когда отмечается рост встречаемости инфекцийассоцированных с Staphylococcus spp. (включая MRSA), Streptococcus spp.(MRSE штаммы), Enterococcus spp.

(Enterococcus faecalis и Enterococcusfaecium), ванкомицин явлется препаратом первой линии для леченияопределенной категории больных [83,150]. В частности, у больныххирургического профиля данный препарат назначают для лечения инфекцийв области хирургического вмешательства (ИОХВ), послеоперационныхмедиастинитов, инфекционных эндокардитов, нозокомиальных пневмоний, втом числе и на фоне искусственной вентиляции легких, и сепсиса.НеобходимостьболеетщательногоизученияпараметровФКванкомицина в когорте хирургических пациентов появились не только послепубликации данных исследования DALI (Defining Antibiotic Levels inIntensive care unit patients), но и ряда других клинических исследований, вкоторых были выявлена вариабельность параметров ФК ванкомицина послеоперативного вмешательства [36].По данным Keso Skhirtladze и соавторов при сравнении концентраций вплазме и в мягких тканях у пациентов с ИОХВ после кардиохирургическоговмешательства тканевая концентрация ванкомицина в когорте пациентов с29сахарным диабетом была достоверно ниже, чем в группе сравнения (3,7 мг/лпротив 11,9 мг/л; р=0,002) [153].В исследовании Mangin О.

и соавт. параметров ФК ванкомицина впопуляциипациентовсмедиастинитомпослестернотомии,продемонстрировали достоверное влияние пола (р=0,011), массы тела(р<0,001), сахарного диабета (р=0,013), тяжести заболевания (р<0,001),клиренса креатинина (р<0,01) на параметры ФК, в частности на Vd, Cl van и,в конечном итоге, на целевые параметры ФК [106].Фармакокинетические и фармакоднамическиехарактеристикиванкомицина. Ванкомицин гидрофильный препарат с объемом распределения(Vd), который варьирует от 0,4 до 1 л/кг и зависит от массы тела, функциипочек (в 80-90 % элиминируется почками) [21]. По данным исследованийбыло отмечена высокая вариабельность значений Vd для ванкомицина от 0,26до 1,25 л/кг [52].

Результаты этих исследований подчеркнули,недостаточноеколичествопроведенныхисследованийчтоособенностейпараметров ФК ванкомицина привело к необоснованному назначениюпациентам с ожирением более высоких доз ванкомицина [138].Согласно официальной инструкции по медицинскому применению,связь ванкомицина с белками плазмы крови достигает 55 %. Рядисследованийпродемонстрировалширокуювариабельностьсвязиванкомицина с белками плазмы крови, разброс значений в них варьирует от10 до 82%.

В исследованиях по оценке вариабельности степени связыванияванкомицина с белками плазмы крови было продемонстрировано влияниенаконцентрациюуровняантибактериальный эффект. Всвбоднойфракцииванкомицинаисследовании AlbrechtL. M. и др.иегобылоотмечено влияние нарушения связи ванкомицина с белками плазмы крови,на параметры ФК у пациентовс обширными ожогами и в когортереанимационныхпациентов.незначительномвлиянии связи с белками плазмы крови на Vd, Clванкомицина. При этомПолученныеданныесвядетельствуютоснижение уровня альбумина плазмы крови не30оказывало существенного влияния на Vd [23, 43].

Данные особенностипараметров ФК позволяют ванкомицину накапливаться в терапевтическихконцентрациях в различных тканях и биологических жидкостях организма:синовиальной, асцитической,плевральное, перикардиальной и, приопределенных условиях, в ликворе.Ванкомицин относится к время-зависимым АБП и клинический ответхарактеризуется отношением площади под фармакокинетической кривой за24 часа (ПФК24) к минимальной подавляющей концентрации (МПК)(ПФК24/МПК).СогласносуществующемуконсенсусуотношениеПФК24/МПК должно превышать 400 и является суррогатным показателем,отражающим максимальный бактериальный киллинг и эффективностьтерапии.

В большинстве исследований соотношение ПФК24/МПК>400 имеетвысокую корреляцию с Сtrough в диапазоне 15-20 мг/л [150]. Данные целевыепараметры ФК/ФДнаиболее широко изучены на когорте пациентов спневмонией или бактериемией ассоциированными с MRSA. Поэтому остаетсяне совсем понятно, насколько применимы подобные «агрессивные» целевыепараметры ФК/ФД, когда речь идет о других типах инфекционныхосложнений: поверхностных и глубоких воспалениях кожи и мягких тканей,перитонитах и т.д. Это обусловлено не только отсутствием исследованийпараметров ФК/ФД ванкомицина при различных типах инфекционныхосложнений, ассоциированных с разными возбудителями, но и тем, чтопринятые значение Сtrough и ПФК24/МПК> 400 были в большинстве случаевполучены в исследованиях in vitro или в исследованиях на животных [52].

Тенемногочисленныеисследованияналюдяхдемонстрировали,чтодостижение целевых значений ПФК24/МПК> 400 при лечении тяжелыхинфекций ассоциированных с MRSA, имеет высокую корреляцию сэффективностью АБТ и благоприятными клиническими исходами. Хотя рядисследований продемонстрировал совершенно противоположные результаты[116]. Так в исследовании Jeffers M.N и др. не было обнаружено связи междудостижением «агрессивных» целевых параметров ФК/ФД ( Сtrough > 15 и31ПФК24/МПК>400) иулучшением клинических исходовпри лечениипневмонии ассоциированной с MRSA [80].Проведение ФК исследования позволят оценить фактические значенияСtrough и ПФК24 у пациентов хирургического профиля с нарушением функциипочек и сравнить с результатами математического моделирования.Согласно международным рекомедациям целевой уровнь С trough внастоящее время составляет 15-20 мг/л и отношения ПФК24/МПК> 400. Рядисследованийвотдельныхпопуляциях,демонстрируетвысокуювариабельность параметров ФК, при этом целевых значений Сtrough15-20 мг/ли отношение ПФК24/МПК>400 не достигали в среднем 30-33% исследуемойпопуляции.В исследовании Patel N.

и соавт. пришли к выводу что нетнеобходимости достигать высокие значения Сtrough на уровне 15-20 мг/л,особенно если локальные значений МПК=1или <1 мг/л. По даннымретроспективного исследования Bel Kamel A. и др была обнаружена слабаякорреляция между равновесными остаточными концентрациями и значениемотношения ПФК24/МПК. При этом более 30% пациентов достигали целевогоФД значения ПФК24/МПК>400даже при остаточных концентрациях ниже15 мг/л. По данным регрессивного анализа значение Сtrough на уровне 10,8мг/л являлось предиктором достижения целевого значения ПФК24/МПК >400[31].Отдельной темой для дискуссийявляются значения минимальнойподавляющей концентрации (МПК) для ванкомицина среди восприимчивыхстафилококков и тенденция роста значения МПК.

По мнениюS. J.Vandecasteele и др. в настоящее время возможно сформировано ошибочноевпечатление о значении МПК ванкомицина из-за существенных различиймеждуэкспериментальнымитестамиопределениячувствительностипроведенными в разное время. Значение ПФК24/МПК>400 обеспечиваетэффективность при условии наличия стафилококковой инфекции нижнихдыхательных путей. В связи с этим многие исследователи ставят под вопросвозможность использования данного значения при инфекциях другой32локализации, в частности при ИОХВ и медиастинитах [166].

Кроме, тогостоит учитывать, что в реальной клинической практике достаточно труднорассчитывать ПФК24/МПК, поэтому в качестве суррогатного маркерапринимаю во внимание Сtrough 15-20 мкг/мл. Однако, не совсем понятно ,насколько достижение данных целевых значений Сtrough необходимо всемпациентам, это является прямым противоречием основным принципаминдивидуализации терапии [59].

Целый ряд исследований подтверждает, чтодаже в случае достижения более низких значений Сtrough <15 мг/л , целевыезначения ПФК24/МПК превышают значение 400 и имеют слабую корреляциюс эффективностью терапии.Полученные данные авторы объясняют значениями МПК длянекоторых патогенов, которые в некоторых стационарах и отделенияхменьше 1мг/л [130].