Диссертация (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением)

фeдeрaльнoe гocудaрcтвeннoe aвтoнoмнoe oбрaзoвaтeльнoe учрeждeниe выcшeгo oбрaзoвaнияПeрвый Мocкoвcкий гocудaрcтвeнный мeдицинcкий унивeрcитeт имeни И.М.Сeчeнoвa Миниcтeрcтвa здрaвooхрaнeния Рoccийcкoй Фeдeрaции(Сeчeнoвcкий Унивeрcитeт)На правах рукописиЛукина Мария ВладимировнаФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ВАНКОМИЦИНА У БОЛЬНЫХКАРДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯС ОСТРЫМ ПОЧЕЧНЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ14.03.06 – Фaрмaкoлoгия, клиничecкaя фaрмaкoлoгия(мeдицинcкиe нaуки)Диcceртaциянa coиcкaниe учeнoй cтeпeни кaндидaтa мeдицинcких нaукНaучный рукoвoдитeль:дoктoр мeдицинcких нaук,прoфeccoр Мoрoзoвa Т.Е.Москва, 20192ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................

5ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................. 141.1. Клиническое значение острого почечного поврежденияу больныххирургического профиля ...................................................................................... 141.2. Фармакоэпидемиологические аспекты применения антибактериальныхпрепаратов у пациентов хирургического профиля ............................................ 171.3. Особенности фармакокинетики антибактериальных препаратов убольных хирургического профиля ...................................................................... 211.4.

Проблемы дозирования антибактериальных препаратов у пациентов снарушением функции почек ................................................................................ 231.5. Значение ванкомицина в хирургической практике .................................. 261.6. Способы оптимизации назначения антибактериальных препаратов иконтроля параметров фармакокинетики в когорте пациентов хирургическогопрофиля с нарушением функции почек .............................................................. 41Заключение ...........................................................................................................

44ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................... 452.1. Общая схeмa oргaнизaции иccлeдoвaния .................................................. 452.2. Методика проведения ретроспективного исследования ............................

452.2.1. Клиническая характеристика пациенов, включенных в ретроспективноефармакоэпидемиологическое исследование….……………………………….472.3.Мeтoдикапроведенияпроспективногофармакокинетическогоисследования .......................................................................................................... 492.3.1.Клиническаяхарактеристикапациентов,включенныхвретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование. ....................... 502.4.Расчетпараметровфармакокинетическогожидкостнойфармакокинетикиисследованияхроматографииисванкомицинаметодомприменениемнаосновевысокоэффективнойматематическогомоделирования ......................................................................................................

532.4.1. Методика проведения фармакокинетического исследования ................ 5432.4.2. Методика проведения математического моделирования ....................... 562.4.3. Расчет клиренса ванкомицина на основе данных фармакокинетическогоисследования и различных математических формул ........................................ 572.4.4.Прогнозированиефармакокинетического/фармакодинамическогоотношения для ванкомицина у пациентов с инфекционными осложнениями,ассоциированными с Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) ....... 582.5. Стaтиcтичecкaя oбрaбoткa рeзультaтoв ..................................................... 59ГЛАВА3.АНАЛИЗЧАСТОТЫПОЧЕЧНОГОВСТРЕЧАЕМОСТИОСТРОГОПОВРЕЖДЕНИЯИФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕАСПЕКТЫПРИМЕНЕНИЯВАНКОМИЦИНА У ПАЦИЕНТОВКАРДИОХИРУРГИЧЕСКОГОПРОФИЛЯ………………………………………………………………………603.1.

Частота встречаемости, факторы риска развития острого почечногоповреждения у пациентов после кардиохирургических вмешательств ивлияние острого почечного повреждения длительность гопитализации илетальность у пациентов после кардиохирургических вмешательств ............

603.2. Фармакоэпидемиологический анализ назначения ванкомицина в рамкахпериоперационнойпрофилактикиубольныхкардиохирургическогопрофиля…………………………………………………………………………..653.3. Фармакоэпидемиологический анализ назначения ванкомицина в рамкахэмпирическойтерапииинфекционныхосложненийубольныхкардиохирургического профиля ......................................................................... 70Заключение ........................................................................................................... 75ГЛАВА 4.

ПАРАМЕТРЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ВАНКОМИЦИНА,ПОЛУЧЕННЫЕИССЛЕДОВАНИЯЖИДКОСТНОЙНАОСНОВЕФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГОМЕТОДОМВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙХРОМАТОГРАФИИМАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯИУМЕТОДОМПАЦИЕНТОВКАРДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ С ОСТРЫМ ПОЧЕЧНЫМПОВРЕЖДЕНИЕМ ............................................................................................. 7644.1.Параметрыфармакокинетикифармакокинетического исследованияванкомицинаподаннымна основе высокоэффективнойжидкостной хроматографии и математического моделирования……………764.2. Сравнение параметров фармакокинетикиванкомицина по даннымфармакокинетического исследования и математического моделирования убольных кардиохирургического профиля……………………………………...794.3.

Показатели клиренса ванкомицина, рассчитанные на основе различныхматематическихформулинаосновефактическихконцентраций,полученных в ходе фармакокинетического исследования ............................... 814.4. Клиническая эффективность и безопасность терапии ванкомицином .... 824.5.Прогнозированиецелевыхфармакокинетики/фармакодинамики ванкомицина дляпараметровMethicillin-resistantStaphylococcus aureus (MRSA) .............................................................................. 84Заключение .......................................................................................................... 86ГЛАВА 5.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................................... 88Заключение.. ....................................................................................................... 106ВЫВОДЫ ............................................................................................................ 107ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ........................................................ 109СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ .............. 110СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................... 112ПРИЛОЖЕНИЯ ................................................................................................ 125ПРИЛОЖЕНИЕ № 1. Индивидуальная регистрационная карта пациента(ретроспективный этап исследования) .............................................................

125ПРИЛОЖЕНИЕ №2. Индивидуальная регистрационная карта пациента(проспективный этап исследования)……………………………………….… 1275ВВЕДЕНИЕАктуальность темы диссертацииПроблема назначенияантибактериальных препаратов (АБП) убольных хирургического профиля широко освещена в научной литературе иежегоднопополняетсяновымипроведениюрациональнойпрофилактики(ПАП)исведениямиирекомендациямипериоперационнойантибактериальнойпоантибактериальнойтерапии(АБТ)[1,13].Рациональное использование АБП влияет на основные общебольничныепоказатели: длительность пребывания больного в стационаре, показателиобщебольничной летальности, рост локальной антибиотикорезистентности, атакже экономические затраты связанные с оказанием медицинской помощи[12, 13, 19, 135].Рациональное использование АБП включает выбор препарата исходяиз особенностей клинической ситуации, пути введения, режима дозированияи контроль безопасности.

Кроме того, необходим учет индивидуальныхособенностейпациента,которыемогутвлиятьнапараметрыфармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) препарата [30, 66, 144,169].Изменение параметров ФК может приводить, с одной стороны, кповышению концентрации АБП и развитию нежелательных побочныхреакций (НПР), с другой стороны, возможно снижение концентрации досубтерапевтических значений, что может приводить кклиническойэффективностииуменьшениюпоследующемуростуантибиотикорезистентности [17,112,169].Наиболее значимы колебания ФК параметров для АБП с узкимтерапевтическим диапазоном, которые широко используют для лечениябольныхспрофилактикижизнеугрожающимиинфекционныхинфекционнымиосложненийосложнениямипослеихирургическоговмешательства.

Одним из представителей АБП с узким терапевтическимдиапазономявляетсягликопептидныйантибиотик–ванкомицин.6Накопленные к настоящему моменту сведения о высокой индивидуальнойвариабельностиФКпараметроввразличныхкогортахпациентов,неуклонный рост антибиотикорезистентности к ванкомицину требуетрегулярного анализа накопившейся информации обновления существующихрекомендаций по проведению АБТ ванкомицином и мониторингу даннойтерапии [74,126].Проблемы назначения АБП с узким терапевтическим диапазоном упациентов хирургического профиля связаны с неуклоннымростом долипациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и острыми нарушениямифункции почек в послеоперационном периоде [16, 25].Особая сложность возникает с оценкой эффективности и безопасностипри назначении АБП у больных хирургического профиля с нарушениемвыделительной функции почек различной степени тяжести.

Эта задача,ложитсянаплечиспециалистовразличногопрофиляврутиннойклинической практике. Снижение выделительной функции почек являетсясамостоятельнымнеблагоприятнымпредикторомнеэффективностипроводимой АБТ, роста неблагоприятных побочных реакций (НПР),ассоциированных с использованием АБП, продления сроков госпитализациии увеличения летальности в данной группе пациентов. Ряд исследованийпоказал, что даже незначительное нарушение выделительной функции почекприводит к изменению параметров ФК и ФД большинства АБП [26, 50,51,63].В последнее время отмечено увеличение частоты острых нарушенийфункции почек.