Диссертация (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением), страница 3

И. М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет).Сooтвeтcтвиe пacпoрту cпeциaльнocтиРабота соответствует паспорту специальности 14.03.06-фармакология,клиническая фармакология (медицинские науки), изучающей проблемыэффективности, безопасности лекарственной терапии в различных группахпациентов, лекарственный мониторинг, исследование фармакокинетики ифармакодинамики лекарственных средств в клинике (пункты 4,6,10,13,14,16).Область наук данной диссертации-медицинские науки.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьивходят в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий,рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 2из которых, такжеиндексируются в Scopus, 1 тезисы в зарубежном издании.13Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 129 страницах машинописного текста,иллюстрирована 26 рисунками, содержит 24 таблицы.

Состоит из введения,обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственныхрезультатов иих обсуждения, выводов, практических рекомендаций.Бибилиографический указатель содержит 177 источников, их них 19отечественных и 161 зарубежных.14ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Клиническое значение острого почечного повреждения у больныххирургического профиляОсновными факторами риска развития ОПП в послеоперационномпериоде являются наличие хронической болезни почек, характер и объемоперативного вмешательства, объем кровопотери, септических осложнений,применение контраста в анамнезе,прием потенциально нефротоксичныхлекарственных препаратов, снижение фракции выброса ЛЖ.Снижение выделительной функции почек является самостоятельнымнеблагоприятным предиктором развития гнойно-септических осложнений впослеоперационном периоде, увеличения риска НПР, ассоциированных сназначениемАБП,продлениясроковгоспитализацииувеличениемлетальности в данной группе пациентов, несмотря на успешно выполненноехирургическое вмешательство.По данным Минздрава Россиии Федеральной службы государственнойстатистики данные по заболеваемости мочеполовой системы населения(впервые в жизни установленным диагнозом) на 2016 год, болезни, безуточнения доли ХБП и ОПП составляют всего 6689 тыс.

и 45,6 на 1000 тыс.населения. Сбор статистических данных о частоте встречаемости острыхнарушений выделительной функции почек у пациентов после хирургическихвмешательств в РФ не проводился [14].По данным D.G. Harris и соавт., ОПП является одной из самых частовстречающихся органных дисфункций у госпитализированных пациентов,частота развития составляет от 20% до 67% случаев [76].

В настоящее времяэпидемиология ОПП у пациентов хирургического профиля ограничена. Поданным Antunes P. E. у пациентов кардиохирургического профиля частотаОПП составила 30% [25,105].Лишь неколько исследований изучали распространенность ОПП упациентов«некардиохирургическогопрофиля».Поданнымэпидемиологических исследований L.Medve и S. Ishikawa, частота эпизодов15ОПП у пациентов «некардиохирургического профиля» достигает 5,9%-18,1%случаев, большинство из которых относятся к легким и средне-тяжелымформам нарушений функции почек [79,111].Авторы эпидемиологических исследований отмечают, что большинствослучаев ОПП легкой степени относятся к «преходящему» типу ОПП.

Данныенебольших исследований, в которых изучали влияние «преходящего» ОПП наклинические исходы, свидетельствуют о том, что риск летального исхода впослеоперационном периоде у этих пациентов достигает 13-14% посравнению с группой пациентов без ОПП, где риск летального исходасоставил 3 % [157].В исследовании Uchino S и соавт., частота «преходящего» ОПП, всреднем составляет одну треть от всех случаев ОПП в послеоперационномпериоде. Летальность в группе с «преходящей» ОПП составила 15% посравнению с группой без ОПП 4% и группой пациентов, у которых ОПП неносило«преходящего»характера–29%[161].Рядисследованийпродемонстрировали, что даже незначительные нарушения функции почек ввиде снижения СКФ на 30% от исходно нормального уровня увеличивалилетальность на 4-6 %, а снижение СКФ на 50% – на 15% [156].По данным Chertow G.M.

и соавт. увеличение уровня креатинина ≥0,3мкмоль/л от исходного уровня ассоциировалось с увеличением госпитальнойлетальности в 4 раза [48]. В исследовании Mangano C.M. и соавт., былопродемонстрировано увеличение летальность на 60% у пациентов сразвившимся в послеоперационном периоде ОПП, различной степенитяжести.

Так же, авторы выявили четкую зависимость между рискомлетального исхода и тяжестью ОПП [105].Помимо высокой прогностической значимости исходной функциипочек, основными факторами риска развития ОПП в послеоперационномпериоде являются объем и характер оперативного вмешательства, объемкровопотери, септические осложнений, применение контраста, приемлекарственных препаратов (диуретики, ИАПФ), снижение фракции выброса16[32, 46, 134, 156]. В большинстве случаев у пациентов с нарушениемфункции почек, как острым так и хроническим, коррекция режимадозирования АБП проводится с учетом клиренса креатинина (КК) поформуле Кокрофта Голта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) поформуле MDRD [51,97].Данные формулы были валидированы на когорте пациентов состабильной почечной функцией.

У пациентов с ОПП в сочетании с другимипатофизилогическими изменениями на фоне основного заболевания, не совсемкорректно опираться на данные формулы для расчета КК при подборе дозАБП, поскольку данный расчетныйпоказатель (КК) не будет отражатьфактическую функцию почек на момент тестирования и расчета нагрузочнойили поддерживающей доз препарата [29,108].Существует ряд альтернативных методов расчета КК на основеизмерения уровня креатинина в моче с последующим перерасчетом КК. Вклинической практике данный подход также имеет ряд существенныхнедостатков, особенно у пациентов с анурией или нестабильной функциейпочек.

Применение радионуклиидных методов оценки уровня фильтрации вкачестве альтернативы, также не нашло широкого применения в клиническойпрактике, поскольку проведение данной методики в группе тяжелобольныхпациентов технически ограничено для ежедневного мониторинга функциипочек [81,173].Однако проблема ОПП связана не только с трудностями диагностики,ведения пациентов, определения ближайшего и отдаленного прогнозов, ноиснеобходимостью оценки эффективности и безопасности фармакотерапии.Изучение патофизиологических изменений при ОПП различной степенитяжести и их влияние на ФК/ФД параметры АБП малоизученная проблема, ина основании имеющихся данных нельзя сделать однозначные выводы, о томкак изменяется ФК АБП в данной когорте пациентов.171.2.

Фармакоэпидемиологические аспекты примененияантибактериальных препаратов у пациентов хирургического профиляОсновнымипоказаниямидляназначенияАБПпациентамхирургического профиля являются периоперационная антибактериальнаяпрофилактика (ПАП) инфекций области хирургического вмешательства(ИОХВ) иантибактериальнаятерапия (АБТ) инфекционных осложнений.Тактика выбора АБП определяется с учетом клинических рекомендаций,режим дозирования – согласно инструкции по медицинскому применению:показанияиндивидуальныеособенностипациентафункция(вес,почек/печени, аллергологический анамнез и отсутствие противопоказаний).В соответствии с клиническими рекомендациями по профилактикеИОХВнеобходимоучитыватьтипоперационнойраныиобластьхирургического вмешательства, индивидуальные особенности пациента,данныеаллергоанамнеза,авнекоторыхслучаяхрезультатымикробиологических исследований.

При наличии показаний для проведенияПАП рекомендуется однократное внутривенное введение АБП за 30-60 миндо оперативного вмешательства. Повторное введение АБП предусмотрено втехслучаях,когдаполувыведения(Т½).послеоперационномдлительностьПродлениепериодеоперациисроковпревышаетПАПрекомендуютнаупериод24-48часовпациентовеговпослекардиохирургических вмешательств. Для пациентов с инфицированнымиранами в послеоперационном периоде необходимо продолжение АБТ, всоответствие с принципами рациональной АБТ инфекционных осложнений[13].Врамкахповышениябезопасностипроводимойтерапииухирургических больных, в том числе для соблюдения режима проведенияПАП,экспертыВОЗрекомендуютвнедрениечек-листовдляпериоперационного ведения пациента [6,8]. Рациональное проведение ПАПограниченоотносительнонизкойприверженностьюклиническимрекомендациям, что выражается в необоснованном нарушении выбора ирежимадозированияАБП.Так,поданныммеждународных18эпидемиологическихисследованийпоказательприверженностинациональным клиническим рекомендациям по ПАП имеет существеннуювариабельность от 1,7% до 82% .

По данным мета-анализа Gouvêa M. и соавт.показатель приверженности схемам ПАП в изученных исследованияхсоставил 70,3-95%, рациональное назначение АБП отмечено в 22-95%,нерациональное – в 2,3-100%, нарушение сроков введения АБП до операции– в 73-100%, общее соблюдение сроков ПАП – в 5,8-91,4% [22,69, 77, 168].По данным ретроспективного исследования Prospero E. и соавт.приверженность рекомендациям по профилактике ИОХВ за 6-летний периодв среднем составила 58%. Авторы отметили, что в группе больных, гдесоблюдали протоколы проведения ПАП, частота инфекционных осложненийв послеоперационном периоде была ниже [135].В настоящее время большинство АБП для терапии инфекционныхосложненийназначаютсясогласноофициальныминструкциямпомедицинскому применению, существующим национальным или локальнымрекомендациям.