Диссертация (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением), страница 5

Эндотелиальная дисфункция, вазоплегия, повышение сосудистойпроницаемости, а также проведение массивной инфузионной терапииприводяткизменениюVdискоростиэлиминациипрепаратов[100,132,142,147].Ряд клинических исследований, в том числе DALI, подтвердилнеобходимостьмониторингаФК/ФДпараметровАБТвразличныхпопуляциях пациентов с использованием результатов фармакокинетическихисследований [107, 128].

Общим результатом большинства ФКИ, помимоданных обиндивидульной вариабельности параметров ФК АБП в различныхпопуляциях пациентов является высокая значимость изменения функциипочекдлядостиженияцелевыхФК/ФДпараметровиэффективности/безопасности проводимой терапии.1.4. Проблемы дозирования антибактериальных лекарственныхпрепаратов у пациентов с нарушением функции почекРежим дозирования АБП у пациентов с нарушением функции почекзависит от химической структуры АБП и особенностей его элиминации.БольшинствоАБПэлиминируетсяпутемпочечнойфильтрации(концентрация основного вещества или его активного метаболита в мочеболее 30% от принятой /введенной дозы).При разработке нового ЛП фармакокинетические исследования убольных с нарушением функции почек являются основой для определениярежима дозирования и создания инструкции по медицинскому применению.Цель коррекции режима дозирования АБП у больных с нарушением функции24почек это достижение адекватных терапевтических концентраций приусловии минимизации риска токсических концентраций ЛП.Для оценки выделительной функции почек проводят исследованияэндогенного креатинина с последующим расчетом клиренса по формулеКокрофта-Голта или скорости клубочковой фильтрации.

При проведениифармакокинетических исследований у больных с нарушением функции почекэксперты FDA и EMA рекомендуют использовать формулы и КокрофтаГолта и MDRD. Однако, согласно заключению экспертов FDA у пациентов стяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией ХБПпредпочтение стоит отдавать формуле MDRD [64,122].Рекомендации по режиму дозирования АБП в большинстве случаевполучены из клинических исследований у стабильных пациентов схронической почечной недостаточностью легкой или умеренной степени.При наличии тяжелой почечной недостаточности фармакокинетическиеисследования проводят у больных на диализе [39,131]. У пациентовхирургического профиля одной из причинснижения выделительнойфункции почек является ОПП.

Преходящее снижение КК в раннемпослеоперационном периоде на фоне ОПП неоднозначно влияет напараметры ФК и результаты лечения.В исследовании DeWaele J. J. и соавт. (227 пациентов в ОРИТ) былоотмечено, что снижение КК может быть самостоятельным предикторомдостижения целевых остаточных концентраций (Сtrough) ванкомицина науровне >15 мг/мл (р=0,002). Авторы пришли к заключению, что пациенты сОПП не всегда требуют снижения дозы АБП на основании расчета КК.Данные выводы могут быть применимы к пациентам с легкими иумеренными нарушениями функции почекУ пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или сполиорганной недостаточностью стандартный подход к дозированию АБПможет приводить к достижению токсических концентраций ЛП и развитиютяжелых НПР, в том числе генерализованных судорог и комы [41,88].25Для АБП с двойным путем элиминации (почечный и печеночный),например фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), снижениесуточной дозы при нарушениях функции почек может приводить ксубтерапевтическим концентрациям в плазме.

У пациентов с полиорганнойдисфункцией (почечной и печеночной), когда оба пути метаболизмаизменены, повышен риск изменения параметров ФК и развития НПР [177]Наиболее пристальное внимание исследователи уделяют пациентам стяжелой почечной недостаточностью, как острой, так и хронической,требующей проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ).

По даннымряда исследований при назначении АБП в стандартных дозах до 25-60%пациентов, находящихся на диализе, не достигают целевых значенийпараметров ФК/ФД [26,40,63].В фармакокинетических исследованиях у пациентов на ЗПТ следуетучитывать некоторые аспекты процедуры диализа, которые оказываютвлияние на параметры ФК: тип диализного раствора, режим диализа искорость потока, используемые мембраны. Данные особенности затрудняютпроведение многоцентровых исследований режимов дозирования АБП убольных на ЗПТ и разработку рекомендаций с высоким уровнемдоказательности [37,159].Проблемафункциональныхнарушенийпочечнойфункциинеограничивается состоянием, характеризующимся снижением почечнойфильтрации.

Во-первых, экскреция ЛП это комбинация трех процессов:клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и реабсорбции. Оценкафункции почек на основе расчетных формул позволяет оценить толькоскорость клубочковой фильтрации или клиренс креатинина. Во-вторых,изменение функции почек также может сопровождаться процессамигиперфильтрации, особенно у больных в отделениях интенсивной терапии впослеоперационном периоде при изменениях гемодинамики, ОЦК и т.д.Повышение скорости почечной фильтрации приводит к увеличениюскорости элиминации АБП и изменению параметров ФК, что снижает26эффективностьпроводимойтерапии.Основнымифакторамирискаповышения скорости почечной фильтрации являются большие оперативныевмешательства,развитиепанкреатита,сепсис,ишемия,назначениедиуретиков [164].Проблема выбора режима дозирования также связана техническимифакторами: с ограничением возможности оценки и мониторированияфункции почек в режиме реального времени - «у постели больного».

Врачориентируется на уровень креатинина сыворотки крови и темп диуреза. Кнастоящемумоменту,несмотрянаобязательноепроведениефармакинетических исследований новых ЛП и ряд пострегистрационныхисследований «старых» АБП, единой тактики дозирования АБП в различныхпопуляциях пациентов, в том числе с острым нарушением функции почек впослеоперационном периоде,нет.Индивидуальная вариабельностьпараметров ФК не позволяет применять единый подход к дозированию АБПв группе пациентов с ОПП . Необходимы новые клинические исследованияпараметров ФК/ФД АБП у больных с нарушением функции почек. Дляпрепаратовсузкимтерапевтическимдиапазоном(аминогликозиды,ванкомицин) подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозувозможно с применением фармакокинетического мониторинга на основеВЭЖХ.

Проведение ТЛМ позволяет эффективно корректировать дозы убольных с нестабильной функцией почек, поскольку коррекция проводится сучетом фактических концентраций.1.5. Значение ванкомицина в хирургической практикеПрименение ванкомицина сохраняет свою актуальность для лечениянозокомиальных,вредкихслучаяхвнебольничныхинфекций,ассоциированных с метициллин- резистентными стафилококком (MRSA).Накопленные к настоящему моменту сведения о высокой индивидуальнойвариабельности ФК параметров в различныхгруппах пациентов, неуклонныйрост антибиотикорезистентности требует регулярного анализа накопившейся27информации и обновления существующих рекомендаций по проведениюАБТ ванкомицином и мониторингу данной терапии [126].Основныехарактеристикиванкомицина:Ванкомицин-гликопептидный АБП, обладающий активностью в отношении большинстваклинически значимых грамположительных возбудителей: Staphylococcusspp., в том числе пенициллиназообразующие и метициллинорезистентныештаммы, Streptococcus spp., в том числе Streptococcus pneumoniae (включаяштаммы, резистентные к пенициллину), Enterococcus spp., Corynebacteriumspp., Clostridium spp., Actinomyces spp.

[9]. Ванкомицин в отношениибольшинстваграмположительныхмикроорганизмовобладаетбактерицидным действием.Ванкомицин был официально зарегистрирован в 1958 году FDA (USFood and Drug Administration) после проведениянескольких пилотныхклинических исследований. Данные полученные в ходе этих исследованийподтвердилиэффективностьванкомицинаприлеченииинфекцийассоциированных с Staphylococcus spp. [24,67]. Необходимо отметить, что впервыхклиническихисследованиях,вкоторыхпринималоучастиенебольшое количество пациентов-волонтеров, вариабельность параметровФК и влияние таких факторов, как вес больного, объем распределения,функция почек подробно не изучались [68, 91].Клиническаяэффективностьванкомицинабылаподтвержденапоследующими исследованиями, однако было отмечено значительноеколичество НПР, в т.ч.