Диссертация (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением), страница 4

Однако, большое количество публикаций свидетельствуют онеобходимостиподхода.пересмотраОснованиемсуществующегоявляютсяданные«стандартизированного»исследованийовлияниииндивидуальных особенностей пациентов хирургического профиля напараметры ФК/ФД АБП при назначении ихсогласно стандартнымпротоколам и инструкции по применении [1,19].Рациональное применение АБП имеет значение и для сдерживанияроста антибиотикорезистентности госпитальной флоры. По данным рядаисследований был отмечен высокий уровень корреляции между длительнымприменением ЦФ III поколения, в том числе с профилактической целью, ираспространением штаммов продуцентов БЛРС в отделениях интенсивнойтерапии и отделениях хирургического профиля [96,148]. Другой проблемой,является развитие НПР, в том числе жизнеугрожающих, на фоне примененияАБП и приводит к увеличению сроков пребывания в ОРИТ, в стационаре.19По данным анализа сообщений Регионального центра мониторингабезопасностилекарственныхсредствИркутскойобластивсистемеФармаконадзора за 2018 год свидетельствует о высокой частоте развитияНПР при заначении АБП различных классов.

Среди них чаще всегорегистрируются кожные и желудочно-кишечные проявления. Основнымиклассами АБП, вызывающими осложнения фармакотерапии, являются βлактамные и фторхинолоновые антибиотики [4,5,18]. Результаты этогоисследования во многомсогласуютсяс результатами более раннихисследований в том числе с результатами отчета о работе Федеральногоцентра мониторинга безопасности лекартсвенных средств (ФЦМБЛС)Росздравнадзора наибольшее число поступивших сообщений составилиизвещения о НПР на АБП (281; 26%) за 2008 год [10].Поданныммеждународныхэпидемиологическихисследованийлидирующими проявлениями НПР у госпитализированных больных на фонеприменения АБП являются аллергические реакции (18%-25%). На второмместе отмечены нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, изкоторых антибиотико-ассоциированная диарея составила 8-25% случаев, втом числе с фульминантным течением у 1-3% пациентов [104,125].К более редким проявлениям НПР на фоне приема АБП можно отнестинефротоксичность, гепатотоксичность, кардиотоксичность, гематотокичностьи нейротоксичность.

При этом нейротоксичность в группе пациентовхирургического профиля имеет особое значение, поскольку в раннемпослеоперационном периоде может увеличить длительность пребыванияпациепнта в ОРИТ и требует проведения сложных диагностическихисследований.По данным Grill M. частота развития неврологических нарушений упациентов хирургического профиля на фоне назначения фторхинолонов (ФХ)в монотерапии и в комбинациях с другими АБП достигала 1-2 %. При этомспектрневрологическихнарушенийвключалнетолькоэпизодыпсихомоторного возбуждения, но и эпизоды судорог, а также миоклонус,20делирий, дизартрию и атаксию. Тяжелые неврологические реакции былиотмечены чаще у пожилых пациентов и у пациентов с отягощеннымневрологическим анамнезом. Автор отметил, что неврологические НПРвозникали с одинаковой частотой на фоне применения любых ФХ [71].Среди бета-лактамных АБП развитие нейротоксичности возможно нафонеимипенемаицефалоспориновIII-IVпоколения.Враннемпослеоперационном периоде сочетания этих препаратов с ЛП для общейанестезии могут привести к возникновению психо-моторного возбужденияили других неврологических нарушений, этиологию которых у больного сгиповолемией, интоксикацией или другими факторами риска достаточнотрудноустановить[53,70,92].ПрипроведенииэмпирическойАБТинфекционных осложнений необходимо оценить тяжесть и локализациюинфекции, индивидуальные особенности пациента и, в ряде случаев, данныемониторинга антибактериальной чувствительности госпитальной флоры [11]Эффективность и безопасность при назначении АБП определяютсяадекватностьювыбораАБП,режимаегодозированиясучетоминдивидуальных особенностей пациента (тяжесть состояния, масса тела,функция почек/печени, наличие сопутствующей фармакотерапии), посколькуэти факторы оказывают существенное влияние на параметры ФК.

Данныемикробиологических исследований с уточнением МПК в ряде случаевпозволяют скорректировать выбор и режим дозирования АБП [35,154,169].Перспективным направлением для лечения инфекционных осложненийв послеоперационном периоде у больных хирургического профиля являетсяназначение АБП с учетом индивидуальных особенностей пациента и режимадозирования с учетом математического моделирования параметров ФК иданныхпопуляционныхфармакокинетическихисследований.Этанеобходимость также продиктована высокой вариабельностью параметровФК у больных в послеоперационном периоде, в том числе на фоненарушений функции почек.211.3. Особенности фармакокинетики антибактериальныхпрепаратов у больных хирургического профиляОсновные параметры ФК (пиковая концентрация (Сpeak), остаточнаяконцентрация (Сtrough), площадь под фармакокинетической кривой (AUC илиПФК24), объем распределения (Vd), скорость элиминации и т.д.) зависят отособенностейлекарственногопрепарата(молекулярнаямасса,растворимость, степень ионизации, липофильность/гидрофильность, степеньсвязи с белками и особенности метаболизма и элиминации), пути введения,индивидуальных особенностей пациента (возраст, пол, вес, фармакогенетика,характер и тяжесть основного и сопутствующих заболеваний, нарушениефункции почек или печени), вероятности лекарственных взаимодействий.Эффективность АБТ зависит от времени поддержания или уровнянеобходимой концентрации АБП в очаге инфекции с чувствительнымимикроорганизмами [146,165].У стабильных пациентов параметры ФК могут быть относительнопредсказуемы, что обеспечивает достижение целевых концентраций пристандартном режиме дозирования согласно инструкции по медицинскомуприменению.

Назначение стандартных доз АБП без учета индивидуальныхособенностейпациентаможетсопровождатьсяриском«получения»субтерапевтических или токсических концентраций в плазме, снижаяэффективность или безопасность АБТ. У пациентов в ОРИТ, имеющихразличные проявления органной дисфункции, при стандартных режимахдозирования также возможно изменение параметров ФК АБП [100,174].Однако, у тяжелых пациентов, имеющих различные проявленияорганной дисфункции, динамика изменения параметровФК АБПнепредсказуема, особенно при стандартных редимах дозирования.Сдругойсторонынеобходимостьпроведенияисследованийособенностей ФК АБП в различных популяциях пациентов, связана с тем,что большинство фармакокинетических исследований АБП проводились наздоровых добровольцах с последующей экстраполяцией данных о режимах22дозирования, об эффективности ибезопасности АБП на различныепопуляции пациентов [144].В последние 5-10 лет были проведены исследования по изучениюособенностей фармакокинетики АБП в различных группах пациентов.Большинство этих исследований проводились на маленьких когортахпациентовдляограниченногоклассапрепаратов.Результатымеждународного многоцентрового исследования DALI (Defining AntibioticLevels in Intensive care unit patients - 361 пациент, 68 ОРИТ, 10 стран)продемонстрировали, что у 16% пациентов, получавших стандартные дозыB-лактамныхантибиотиков,непроисходитдостиженияцелевыхконцентраций, при этом у 32% из них отмечены неблагоприятныеклинические исходы [145].Результаты DALI согласуются с результатами более ранних КИ,которые продемонстрировали четкую корреляцию между достижениемцелевых ФК/ФД параметров и положительными клиническими исходами.Особенно четко данная связь отмечена в группе стабильных пациентовлегкой и средней степени тяжести [58, 98].Kiang T.

K. L. и соавторы для оценки влияния тяжести состоянияпациента в послеоперационном периоде на параметры ФК провели изучениесоотношений концентрации АБП различных классов в плазме крови иинтерстициальной жидкости у здоровых добровольцев и у пациентовхирургического профиля с инфекционными осложнениями различнойстепени тяжести. Несмотря на маленькую выборку и ее неоднородность,слабуюстатистическуюдостоверность,полученныеданныепродемонстрировали значительный межиндивидуальный разброс параметровФК в группе тяжелобольных пациентов после хирургических вмешательств.[90].В исследованиях Pea F. и Roberts J.A., было продемонстрировано, чтопатофизиологическиеизменения,обусловленныеиндивидуальнымиособенностями пациентов, приводили к изменению параметров ФК в сторону23субтерапевтическихконцентрацийипоследующемуснижениюэффективности терапии, а также росту резистентности бактериальной флоры.По данным исследований у пациентов с развитием гнойно-септическихосложнений в послеоперационном периоде было отмечено изменение V d иснижение целевых концентраций большинства антибиотиков в очагеинфекции.