Диссертация (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением), страница 2

Согласно рекомендациям Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes (KDIGO - Инициатива по улучшению глобальных исходовзаболеваний почек) в настоящее время изменился подход к определению идиагностике острых нарушений выделительной функции почек [48, 87]. Этиизменения коснулись пересмотра понятия острой почечной недостаточности(ОПН) и острого почечного повреждения (ОПП). Данный подход позволилпереоценить влияние не только тяжелых нарушений функции почек, но и7умеренного снижения выделительной функции почек, в том числелекарственно-индуцированное повреждение почек на исходы основногозаболевания, эффективность и безопасность проводимой терапии [76, 139].В настоящее время в нашей стране отсутствуют точные статистическиеданные о частоте встречаемости острых нарушений выделительной функциипочек упациентов хирургического профиля.

Непроводится рутиннаядиагностика и определение степени тяжести острых нарушений функциипочек, согласно системе критериев RIFLE ( Risk- риск, Injury - повреждение,Failure -недостаточность и два критерия исхода: Loss -утрата функции почеки ESRD - end stage renal disease – терминальная почечная недостаточность,предложенных экспертами Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI Инициативапоулучшениюкачестваострогодиализа),исистеместратификации тяжести ОПП Acute Kidney Injury Network (AKIN - Группа поизучению острого почечного повреждения ).Ограниченныеданныерационального применения АБПисследований,изучающихаспектыу пациентов хирургического профиля снарушением выделительной функции почек, различной степени тяжести иизменения параметров ФК АБП с узким терапевтическим диапазоном упациентов с нарушениями функции почек в послеоперационном периодедиктует необходимость более глубоко изучения данной проблемы.Степень разработанности проблемыОграниченоколичествоисследованийпоизучениюфармакоэпидемиологических особенностей применения АБТ у пациентовкардиохирургического профиля с острым почечным повреждением.

Неизученачастотавстречаемости,факторырискаОППупациентовкардиохирургического профиля (Lau G. и др., 2015; Case J. и др., 2013;Смирнов А.В. и др., 2012). Не изучены особенности параметров ФКбольшинства АБП, включая ванкомицин, у пациентов с ОПП (Blot S. и др.,2014;de Gatta M. M. F. и др., 2007). Существует необходимостьсовершенствования методик определения и прогнозирования параметров ФК8и ФД, что позволит повысить эффективность и безопасность проводимойтерапии (Lewis S. J., Mueller B. A.

2016; Blot S. и др., 2014)Цель исследованияСовершенствованиеванкомицинапочечнымэффективности и безопасности примененияу пациентов кардиохирургического профиля с острымповреждениемподаннымфармакоэпидемиологическогоифармакокинетического исследований.Задачи исследования1. Изучитьчастоту встречаемости, факторы риска развития острогопочечного повреждения и влияние ОПП на общебольничные показатели(частоту инфекционных осложнений, длительность госпитализации,летальность).2.

Провестиретроспективныйфармакоэпидемиологическийанализприменения антибактериаьных препаратов, в т.ч. ванкомицина, упациентов кардиохирургического профиля.3. Оценитьпараметрыфармакокинетикиванкомицинаубольныхкардиохирургического профиля с острым почечным повреждениемметодамивысокоэффективнойжидкостнойхроматографиииматематического моделирования.4. Провестисравнительныйанализпоказателейфармакокинетикиванкомицина, полученных методами высокоэффективной жидкостнойхроматографии и математического моделирования.5. Рассчитатьотношения параметров ПФК24/МПКванкомицина приразличных значениях МПК для Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA).Научная новизнаВпервыев нашей стране было проведенокомплексное изучениечастоты встречаемости и факторов риска развития ОППу пациентов9кардиохирургического профиля, структуры назначения АБП в рамках ПАП иАБТ инфекционных осложнений.Доказана высокая частота встречаемости ОПП у пациентов послекардиохирургических вмешательств, наличие которого негативно влияет наобщебольничные показатели.

Были выявлены основные факторы рискаразвития ОПП.Впервые доказано, что у пациентов кардиохирургического профиля снарушением функции почек в раннем послеоперационном периоде имеетместовысокаямежиндивидуальнаявариабельностьпараметровФКванкомицина.Впервыедоказано,чтоиспользованиеметодаматематическогомоделирования ФК параметров ванкомицина у пациентов с ОПП легкой иумеренной степени имеет существенные ограничения. Было доказано, что вданной группе пациентов необходимо использование фармакокинетическихисследований на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сцелью определения ФК параметров ванкомицина для оценки эффективностии безопасности проводимой АБТ. Доказано, что стандартные режимыдозирования ванкомицина не позволяют достичь целевых ФК параметровванкомицина.

Такжерезультаты фармакокинетического исследованияпоказали, что использование различных методик расчета и прогнозированиязначений клиренса ванкомицина (Clvan) при ОПП является необоснованнымподходом, т.к. высок риск ошибки.Теоретическая и практическая значимость работыВыявлены основные предикторы развития ОПП у пациентов послекардиохирургических вмешательств и показано влияние ОПП на основныеобщебольничные показатели.Были подтверждены данные о высокой вариабельности параметров ФКванкомицина, полученных различными методами, особенно в группепациентов с ОПП.

Различия фактическихзначений параметров ФК и10полученных методом математического моделирования свидетельствуют онеобходимости обязательного применения ФКИ у пациентов с ОПП впослеоперационном периоде.Для пациентов кардиохирургического профиля с ОПП для оценкипараметров ФК ванкомицина следует использовать метод терапевтическоголекарственного мониторинга (с определением концентрации ванкомицинаметодом высокоэффективной жидкостной хроматографии).Методология и методы исследования1.Ретроспективныйфармакоэпидемиологическийанализчастотывстречаемости, факторы риска развития ОПП в послеоперационном периодеи структуры назначаемых АБП в рамках ПАП и АБТ инфекционныхосложнений.2.Проспективное изучение особенностей параметров ФК ванкомицина упациентов кардиохирургического профиля с ОПП.3.Определение фармакокинетических параметров проводили методамивысокоэффективнойжидкостнойхроматографиисмасс-селективнымдетекторами и квадрупольным анализатором.

Данный метод являетсяпредпочтительным для определения лекарственных веществ в плазме кровичеловека, так как обладает высокой чувствительностью и специфичностью.4.МатематическоепроводилимоделированиепараметровФКванкомицинана основе однокомпартментной модели, с последующимсравнение полученных результатов.Основные пoлoжeния, вынocимыe нa зaщиту1. У пациентов кардиохирургического профиля имеет место высокая частотаразвития острого почечного повреждения различной степени тяжести.2. Для пациентов кардиохирургического профиля с острым почечнымповреждением характерна высокая частота назначения ванкомицина вмонотерапииивкомбинацияхсдругимиАБП,инфекционных осложнений в послеоперационном периоде.длялечения113.

Дляпациентов кардиохирургического профиля характерна высокаячастота межиндивидуальных различий параметров ФК ванкомицина.Стандартные режимы дозирования ванкомицина не позволяют достичьцелевых ФК параметров ванкомицина.4. Применение ФКИзаменитьдля оценки параметров ФК ванкомицина нельзяматематическиммоделированиемнаосновеоднокомпартментной модели в группе пациентов кардиохирургическогопрофиля с острым почечным повреждением легкой и умеренной степенитяжести.Степень достоверности и апробации результатовДостоверность полученныхрезультатов определяется дизайномисследования, с формированием групп сравнения, достаточным числомнаблюдений.Полученныеданныеобработанысиспользованиемсовременных методов статистического анализа.

Выводы ирекомендациилогичновытекаютизполученныхпрактическиерезультатовисоответствуют цели и задачам исследования.Результаты исследования были доложены и обсуждены на XмеждународномСанкт-Петербург,научном конгрессе2015г.);2-ой«Рациональная фармакотерапия» (г.Ежегодноймосковскойгородскойконференции «Вотчаловские чтения» (г. Москва, 2015г.); XI международномнаучном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (г. Санкт-Петербург,2016г.);XIIIмеждународномнаучномконгрессе«Рациональнаяфармакотерапия» (г.

Санкт-Петербург, 2018г.); постерный доклад на 13конгрессе Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов(EACPT) (г. Прага, 2017г.); на XXIV Российском национальным конгрессе"Человек и лекарство" (г. Москва, 2017 г.).Апробация работы прошлана совместной научной конференциикафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезнейлечебного факультета и кафедры общей врачебной практики ИПО ФГАОУ12ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет) «12» декабря 2018г. протокол № 5.Личный вклaд aвтoрaАвторлитературныйсамостоятельнопоискпопланировалтемеНИР.исследование,Самостоятельноосуществлялвыполненыретроспективный и проспективный этапы исследования и последующийанализ полученных результатов.Внедрение результатов в практикуРезультаты исследования используются в лечебной работе УКБ № 1 ив учебном процессе по программам высшего профессионального образования(подготовка кадров высшей квалификации – ординатура и аспирантура) идополнительного профессионального образования на кафедре клиническойфармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультетаФГАОУ ВО Первого МГМУ им.