Диссертация (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением), страница 8

и др., авторы изучали влияниеванкомицина на исходы ОПП в когорте пациентов с ОПП (n=1159),ассоциированным с сепсисом или септическим шоком в послеоперационном38периоде. В 33,6% (n=390) случаев пациентам с тяжелыми формами ОППпроводились процедуры ЗПТ. На основании полученных результатов,исследователи сделали вывод о негативном влиянии ванкомицина на исходОПП, в группе пациентов с наличием факторов риска развития почечнойнедостаточности или наличием предшествующей ХБП.Ограничениемданного исследования является его ретроспективный характер. Так же этиданные получены в когорте критических пациентов с тяжелой степеньюОПП, имеющих высокий риск неблагоприятного «почечного» исхода.

Группапациентов которым назначали ванкомицин, получали в комбинацииаминогликозиды и противогрибковые препараты. Более того, авторыотметили, что ванкомицин назначали пациентам, которые уже получали ЗПТ.Не проводился анализ таких факторов риска развития ОПП и потребность впроведении ЗПТ, как: хирургическое вмешательство, сопутствующаятерапия, применение контраста, инфекционные осложнения, применениенефротоксичных препаратов.

Стоит отметить, что в данном исследованиисреднее значение концентрации ванкомицина превышало целевой уровень(15-25 мкг/мл) и составляло 26 мкг/мл , что также могло негативно отразитсяна исходе ОПП [124].Фармакокинетический мониторинг ванкомицина. В рекомендацияхпо мониторингу ванкомицина от 2009 г., предложено назначение суточнойдозы исходя из актуальной массы тела, с последующей коррекцией наосновании данных концентрации ванкомицина в плазме крови.

В качественаиболее приемлемого параметра ФК для оценки безопасностирекомендован Сtroughтерапии(15-20 мкг/мл). Данный диапазон Сtrough позволяетдостигать необходимых ФД параметров – ПФК24/МПК >400 для большинствапациентов (уровень МПК < 1 мкг/мл). Низкие значения Сtrough (<10мкг/мл)является фактором риска развития антибиотикорезистентности S. aureus ипоявлению штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину[150]. Проблема существующих рекомендаций по проведению надлежащегоТЛМ ванкомицина продемонстрирована в недавнем систематическом обзоре39Zhi-Kang Ye.

Данный обзорпродемонстрировал улучшение частотыдостижения целевых параметров ФК/ФД при внедрении в практикупрактическихрекомендацийисследованиебыломеждународныхпопроведениювключенорекомендаций654поТЛМлокальных,ТЛМванкомицина.Врегиональныхиванкомицина.Однако,дляфинального анализа были отобраны лишь 12 руководств, посколькуостальныенеотвечалинеобходимымсущественные различия и неточности.достаточноетребованиямиПо мнению автора,количество систематических обзоровисодержалиотсутствуетне проводитсярегулярная оценка качества этих рекомендаций. Это также не способствуетпроведению адекватной терапии ванкомицином и ее мониторингу в реальнойклинической практике [176].Воставшихся12-тирекомендацияхсуществуетнекоторыеразногласия, относительно суррогатного параметра для мониторинга: либотолько Сtrough (в 9 гайдланах), контроль и Сtrough и Cpeak (3 гайдлайна), либоПФК24/МПК>400 (не один из включенных гайдлайнов не рекомендуетрутинное определение данного ФК/ФД парметра).

Время забора крови дляопределения Сtrough , колеблется в пределах от 24 до 48 часов от моментаначала терапии (перед введением 3, 4 или 5 дозы) при условии сохраннойфункции почек. Далее, контрольконцентрации ванкомицина проводят 1раз в неделю, для пациентов с нормальной функцией почек. Для когортыпациентов с нарушением функции почек, гемодинамически нестабильных,при назначении высоких доз ванкомицина или длительно получающихванкомицин, рекомендован более частый контроль функции почек иконтроль креатинина. Однако, нет указаний с какой частотой необходимоконтролировать Сtrough , при целевом значении 15-20 мкг/мл. Таким образом,решение о частоте контроля Сtrough и контроля функции почек, принимаетлечащий врач на свое усмотрение.Большинство рекомендаций советуют принимать в качестве ориентиразначенияСtrough 15-20мг/мл, проводить коррекцию стартовыхи40поддерживающих доз в зависимости от функции почек и актуальной массытела пациента.

Однако данный обзор, по мнению авторов, свидетельствует ослабомкачестверекомендацийпопроведениюТЛМванкомицина,несомненно требуется проведение дополнительных исследований и внесениеболее точных указаний для практикующих врачей. Авторы указывают нанеобходимость разрабатывать национальные и локальные/региональныерекомендации, для повышения уровня этих рекомендаций.

Данный выводсделанпослеанализауровнейдоказательностииспользованныхисследований, при написании национальных и локальных рекомендаций (нетописания критериев поиска доказательной базы, плохо описана информацияо критериях отбора и ограничения протоколов). Именно данные особенностиотбора исследований для созданиярекомендаций приводят к появлениюразличных подходов к контролю параметров концентрации ванкомицина(Сtrough, Cpeak или ПФК/МПК>400 ), различным целевым уровням остаточнойконцентрации от 5-15 до 15-25 мкг/мл [150]. Сравнение ванкомицина сдругими АБП: В реальной клинической практике оценка функции почек приназначении ванкомицина носит рутинный характер, поскольку клиренсванкомицина напрямую коррелирует склиренсом креатинина, а такженеобходим динамический контроль во время терапии, из-за риска развитиянефротоксичныхреакций.Данныйаспект,нарядуввысокойвариабельностью параметров ФК, делает ванкомицин «проблемным»препаратом и вынуждает зачастую необоснованно отказываться от егоназначения в пользу других препаратов.Неоднозначность этих данных вынуждает клиницистов постоянносравнивать ванкомицин с другими антистафилококковыми препаратами, втом числе с линезолидом и даптомицином.

С 2005 по 2012 год в 8 метаанализах сравнивали клиническое значение ванкомицина и линезолида. Изних 3 мета-анализамягкихтканейисследований в популяции паицентов с инфекциейассоциированныхсMRSAпродемонстрировалипревосходство клинической эффективности линезолида над ванкомицином.41Остальные 5 мета-анализов не продемонстрировали достоверных различиймежду двумя препаратами [38, 57, 86,103,171]. А в 2010 году мета анализгруппы исследователей выявил существенные различия и недостатки вдизайне большинства исследований посвященных сравнению ванкомицина сдругими антистафилакокковыми препаратами [110].Эти данные получили дополнительное подтверждение в мета-анализеVardakas и др., который включал 53 рандомизированных исследования, вкоторыхсравнивалиэффективностиванкомицинаилинезолида,даптомицина, тигециклина, цефтаролина, телаванцина, тейкопланина, длялечения инфекций ассоциированных с Гр+ микророорганизмами в группепациентов с фебрильной нейтропение, бактериемией и инфекцией кожи имягких тканей.

Отсутствовали достоверные различия между группамисравнения в отношении эффективности того или иного препарата передванкомицином. Более того, авторы сделали выводы о высоком влияниидизайна исследования на конечные результаты исследования [167].1.6. Способы оптимизации назначения антибактериальных препаратов иконтроля параметров фармакокинетики в когорте пациентовхирургического профиля с нарушением функции почекПрименение математического моделирования параметров ФК и ФДдает возможность определить неизвестные ФК или ФК/ФД параметры, какдля «условной модели», так и для конкретного пациента.математическом моделировании определениеПрипараметров ФК/ФД длямодели можно представить в виде системы дифференциальных уравненийдинамики с постоянными коэффициентами или с коэффициентами, которыеимеют свойство изменятся во времени.

Другие задачи, которые можнорешить с помощью моделирования парметров ФК, это популяционноемоделирование, расчет стартового режима дозирования, изучение ФК и ФДпрофиля лекарственного вещества.42Наиболее распростаренное программное обеспечение, так называемые«медицинскиекалькуляторы»фармакокинетическойсмоделью,простойоднокомпартментнойпозволяющиепроводитьФК/ФДмоделирование, используются в реальной клинической практике для расчетадоз препарата с учетом индивидуальных особенностей пациента (пол,возраст, вес, печеночная и почечная функция).Существующий«калькулятор доз» для ванкомицина, позволяеткоррегировать режим дозирования с целью достижения целевых значенийостаточных концентраций (Сtrough) 15-20 мкг/мл или значения площади подфармакокинетической кривой по отношению к минимальной подавляющейконцентрации (ПФК24/МПК) >400 мкг*ч/мл. Однако, не совсем понятно,насколько данные калькуляторы применимыв некоторых клиническихситуациях, когда резко изменяется скорость биотрансформацияэлиминациялекарственногопрепарата.Данныемоделинеилимогутпредусмотреть динамику изменения концентраций в органах и тканях,связанных с переносом лекарственного вещества между кровью и тканями.Для моделирования ФК параметров в данной ситуации,необходимаинформацияо показателях перфузии тканей, проницаемости мембран,связывания препарата в крови и тканях, скорость элиминации [2].В настоящее время проведение ТЛМ ванкомицина подразумевает нетолько измерение равновесных остаточных концентраций (С trough), но ирасчет площади под фармакокинетической кривой за 24 часа (ПФК24), споследующим определением целевого ФК/ФД значения, который выражаетсякак отношение ПФК24 к минимальной ингибирующей концентрации (МПК)ПФК24/МПК.ДанноеотношениеПФК24/МПКассоциируетсясэффективностью проводимой АБТ [117].

Данный подход был трудноприменим в рутинной практике, поскольку требовал проведения измеренийнескольких значений концентрации ванкомицина в различные временныепромежутки.Внедрениевширокуюпрактикуматематическихкалькуляторов, которые используют для расчета фармакокинетических43параметров ванкомицина и расчета доз, позволяет снизить потребность впроведении ТЛМ и его стоимость.Другим аргументом в пользу использования математических моделейдля расчета целевых параметров ФК/ФД, зачастую является невозможностьполучения большого количества образцов крови, построение и расчет ПФК24и соотношение ПФК24/МПК. Этот аргумент, также упоминается врекомендациях по проведению ТЛМ Америкаского общества инфекционныхболезней, эксперты которого сходятся нанеобходимости измерять лишьСtrough [150].

В свою очередь ряд авторов продемонстрировал, возможностьрасчета ПФК24, наравне с определением Сtrough с помощью внедренияматематических моделей и калькуляторов [55]. Более того, большинствомоделей позволяют отпределять ФК/ФД параметры не только за 24 часа,нона период всего лечения [136]. Ряд центров использует Байесановскоемоделирование, как один из способов оценки эффективности, безопасности ипрогнозирования ФК параметров (Cpeak, Ctrough, ПФК) для ванкомицина вотдельных популяциях пациентов [42, 160].

Некоторые исследователипредлагают применять Байесановское моделирование в комбинации спопуляционным моделированием, для более точного прогнозированияиндивидуальных параметров ФК и последующей оптимизации терапииванкомицином [27]. Однако, данная методика имеет ряд ограничений,основными из которых является стоимость оборудования и обучениеперсонала работе на данном оборудованииДальнейшее внедрение и совершенствование данных математическихмоделейтребует проведения фармакокинетическихисследований вразличных когортах пациентов и сравнения данных моделей с реальнымипараметрамиФК/ФД,рассчитаннымиконцентраций полученными в ходе[118,133].наоснованиифактическихфармакокинетического исследования44ЗаключениеТаким образом, анализ существующей литературы свидетельствует оцелом ряде нерешенных проблем связанных с рациональным использованиемАБПупациентовЭпидемиологическиесОППданныеопослехирургическихчастотевмешательств.встречаемостиОППпослехирургических вмешательств, структуре инфекционных осложнений и АБПдля эмпирической терапии позволят выделить проблемную группу пациентови разработать индивидульный клинико-фармакологический подход кведению этих пациентов.Сохраняющиеся сложности при назначении ванкомицина пациентамхирургическогопрофиляснарушениямифункциипочек,оценкеэффективности и безопасности проводимой терапии, а также проведениюФКИ и ММ в клинической практике определяют необходимость изучениявариабельности параметров ФК ванкомицина в когорте пациентов послехирургических вмешательств с нарушениями функции почек.