Диссертация (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением), страница 10

Развитие ОПП отмечено на2,8±0,91сутки. Разрешение эпизода ОПП зафиксировано на 5,9±3,5 сутки.Всепациенты,включенныевисследование(n=61),имелиинфекционные осложнения различной локализации. Инфекция областихирургического вмешательства (ИОХВ) отмечена у41 пациента (67,2%),сочетание ИОХВ и нозокомиальной пневмонии у 20 (32,8%) . Распределениеинфекционных осложнений с различными стадиями ОПП представлено втабл.

2.4.53Таблица 2.4Структура инфекционных осложнений в зависимости от стадии ОППТипы инфекционныхОПП –осложнений(n=26)ОПП + (n=35)1 стадия2 стадия(n=20)(n=15)ИОХВ41 (54,5%)16(61,5)15 (75)10 (66,6)ИОХВ+НП20 (11,5%)10(7,7)4(20)6(33,4)ИОХВ- инфекция области хирургического вмешательства; ИОХВ+НП- инфекция области хирургическоговмешательства+ нозокомиальная пневмония; ОПП- острое почечное повреждениеВ группе с ОПП инфекционные осложнения развивались на 4,5±2,5сутки, в группе без ОПП на 5,86±3,74 (р=0,087).2.4. Расчет параметров фармакокинетики ванкомицина на основефармакокинетического исследования методом выcoкoэффeктивнoйжидкocтнoй хрoмaтoгрaфии и с применением математическогомоделированияВ послеоперационном периоде все пациенты получали эмпирическуютерапию ванкомицином в монотерапии или в комбинации с другими АБП.Режим дозирования ванкомицина (Эдицин, ЗАО «Сандоз»)определяли всоответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Пациентам снарушением функции почек коррекция дозы проводилась под контролемсодержания сывороточного креатинина путем увеличения интервалов междувведениями или уменьшением разовой дозы препарата.Лиофилизат ванкомицина растворяли в 20 мл воды для инъекций, далееполученныйраствор ванкомицина переносили во флакон 0,9% NaClобъемом 200 мл. Приготовленный раствор вводили в/в капельно в течение 60минут. Пациенты с ОПП получали достоверно более низкие суточные дозыванкомицина, чем пациенты без нарушений функции почек (928,6±275 мг и1637,9±515,8 мг, р<0,0001). Длительность АБТ зависелаот тяжестиинфекционных осложнений, локуса, результатов микробиологического54исследованияипродолжительностьиндивидуальнойАБТпереносимостиванкомициномтерапии.составилаСредняя9,61±3,8суток.Достоверно длительность терапии ванкомицином в группах с ОПП и безОПП (9,17 ±3,6 и 10,19± 4 суток, соответственно) не различалась (р=0,353).2.4.1.

Методика проведения фармакокинетического исследованияВсем пациентам на основании фармакокинетического исследования иматематического моделирования анализировали следующиепараметрыфармакокинетики:Cpeak1, мкг/мл - равновесная пиковая концентрация через 48 часов от началатерапииCpeak2, мкг/мл - равновесная пиковая концентрацияна момент завершениятерапии ванкомициномСtrough1, мкг/мл - равновесная остаточная концентрация через 48 часов отначала терапииСtrough2, мкг/мл - равновесная остаточная концентрация на момент завершениятерапии ванкомициномKel_1 час-1 - - константа элиминации через 48 часов от начала терапииKel_2час-1-константаэлиминациинамоментзавершениятерапииванкомициномПФК241, мкг/ мл*ч – площадь под фармакокинетической кривой через 48часов от начала терапииПФК242, мкг/ мл*ч - площадь под фармакокинетической кривой на моментзавершения терапии ванкомициномПроводили забор образцов крови дляФКИрекомендациями по фармакокинетическому мониторингув соответствииванкомицина[150].

Для определения равновесных концентраций Cpeak (через 60 мин послеокончания в/в инфузии) и Сtrough (за 60 мин перед введением очередной дозыпрепарата) взятие образцов крови проводили через 48 часов от начала (1) ина момент завершения АБТ (2) (табл. 2.5) [75].55Таблица 2.5Кратность и время забора образцов для исследованияКоличествопробВремя взятия образца1 пробаЧерез 48 часов от начала АБТ2 пробаНа момент завершения АБТCpeak(мкг/мл)1 образец(Cpeak1)1 образец(Cpeak2)Сtrough(мкг/мл)1 образец(Сtrough1)1 образец(Сtrough2)Cpeak- пиковая концентрациячерез 60 минпослеокончанияв/винфузии; Сtrough- остаточная концентрацияЗа 60миндовведенияочереднойдозыпрепарата.Подготовку образцов проводили путем осаждения белков метанолом.Количественное определение проводили на высокоэффективном жидкостномхроматографе Agilent 1260, оснащенном градиентным насосом, дегазатором,автосамплером и тандемным масс-селективным детектором Agilent 6460(AgilentTechnologies, США).

Хроматографическое разделение проводили наколонке ZorbaxEclipse Plus-C18 2.1*50 мм, 1.8 мкм с предколонкой ZorbaxEclipse Plus C18 12,5*2.1 мм 1.8 мкм.Наосновании полученных равновесных значений С peakпроводили расчет ПФК24которуюи Сtroughвычисляли с помощью уравненийдинамики как сумму различных фаз («метод трапеций»)[54]: + ∗24ПФК24 =;Lintrap–это площадь под фармакокинетической кривой линейной фазыинфузии рассчитывается по формуле = + ∗;2гдеTinf–продолжительность инфузии (часы)Logtrap- это площадь под «логарифмической» фазой элиминациирассчитывается по формулео = − ∗ −где τ – время между инфузиями (часы).

;562.4.2 .Методика проведения математического моделированияМатематическоемоделированиекомпьютерной программыСpeak, СtroughипроводилисиспользованиемR 4.3.0 [155]. Расчитывали расчетные значенияПФК24 с использованием уравнений «динамики» дляоднокомпартментной модели через 48 часов от начала (1) и на моментзавершения АБТ (2) по формулам [30]: = ∗1−− ∗ ∗ ∗ ∗ 1− −∗ = ∗ − ∗;−;где Dose – разовая доза ванкомицина (мг),Tinf–продолжительность инфузии (ч),τ – время между инфузиями (ч),Vd – кажущийся объем распределения (л/кг): = 0.7 ∗ ;где М – абсолютная масса тела пациента (кг), - предсказанная константа элиминации(ч-1).Для расчета предсказанной константы элиминации применяли следующееуравнение: = 0.00083 ∗ КК + 0.0044;где КК– клиренс креатинина (мл/мин) по Кокрофту–Голту:КК =[140 –возраст] ∗вестела (кг) ∗ (10,05 дляженили 10,23 длямуж)креатининплазмыкрови (мкмоль/л)Для расчета ПФК24 применяли «метод трапеции»:ПФК24 = + ∗24;.572.4.3.

Расчет клиренса ванкомицина на основе данныхфармакокинетического исследования и различных математическихформулПоследующая оценка процесса элиминации ванкомицина у пациентовхирургического профиля, проводилась путем сравнения значения клиренсаванкомицина (Clvan), полученного на основании фармакокинетическогоисследования и математического моделировании.Для расчета клиренса ванкомицина, использовали следующие методырасчета:1. По данныи фармакокинетического исследования Clvan= Kel·Vd·1000/60,Где Vd – кажущийся объем распределения (л/кг);Kel - константа элиминации рассчитанная на основании фактическихравновесныхпиковыхиостаточныхконцентрацийпофармакокинетического исследования по формуле:el =− ( −);Где Сpeak–пиковая концентрация по данных ВЭЖХ;Ctrough - остаточная концентрация по данным ВЭЖХ;Tinf–продолжительность инфузии (часы);τ – время между инфузиями (часы).2.

Математические формулы для расчета ClvanClvan=40,48 *КК + 15,6 [133];Clvan=50,75 *КК [54];Clvan=10,79 *КК + 15,4 [117];Clvan= Kel*Vd*1000/60 [15]Константа элиминации для формулы «СlinCalc» рассчитывалась как:K el = 0,00083 ∗ КК + 0,0044;где КК– клиренс креатинина (мл/мин) по Кокрофту-Голту.Расчет КК по Кокрофту Голту (мл/мин):данным58КК = (140 − Возраст, годы) М/72 х креатинин сыворотки ∗, мг/длгде, М- масса тела (кг)*для женщин полученное значение результат умножают на 0,852.4.4. Прогнозирование фармакокинетического/фармакодинамическогоотношения для ванкомицина у пациентов с инфекционнымиосложнениями, ассоциированными с Methicillin-resistant Staphylococcusaureus (MRSA)Видовую принадлежность возбудителей инфекционных осложненийопределяли на аппарате WalkAway 96 plus.

По данным микробиологическихисследованийупациентовсинфекционнымиосложнениями(n=61)положительный рост культур отмечен в 65% (n=40) случаях (табл. 2.6).Таблица 2.6Результаты микробиологических исследований у пациентов впроспективной части исследованияВсего (абс.,%)Всего положительныхрезультатов (абс.,%)ГР + (абс.,%)MRSAMRSEEnterococcus spp.ГР-(абс.%)EnterobacteriaecaeБЛРС+Klebsiella pneumoniae БЛРС+PseudomonasaeruginosaБЛРС+Acinetobаcter baumaniinБАЛКровь6113(21,3)11(18)Раневоеотделяемое37(60,7)40 (65,6%)7(53,8)4(36,3)29(78,4)31 (50,8%)16 (26,2%)4 (6,5%)11 (18%)9 (14,7%)1 (1,6%)4 (6,6%)411230241120002314276123(4,9%)1021 (1,6%)001БАЛ- бронхоальвеолярный лаваж; БЛРС- бета лактамазы расширенного спектра59Частота выделения MRSA16 (26,2%) в образцах раневого отделяемогосоставила n=14;в БАЛ n=1; в крови n=3 случаев соответственно.

РостEnterococcus spp. отмечен в 11 (18%) случаях, преимущественно в раневомотделяемом (n=7).В связи с низкой частотойопределения МПК для выделенныхвозбудителей, в том числе MRSA, для анализа отношения параметров ФК/ФДванкомицина было проведено прогнозированиепараметров ФК/ФД приразличных значениях МПК (1; 1,5; 2). ФК/ФД отношение рассчитывали какотношение ПФК24 кМПК = 1мкг/мл для возбудителя MRSA. Далеерассчитывали процентное соотношение пациентов, которым удалось достичьцелевого уровня ПФК24/МПК >400 мкг/мл*ч при различных значениях МПК:1; 1,5 и 2 мкг/мл.2.5. Стaтиcтичecкaя oбрaбoткa рeзультaтoвСтатистический анализ проводилис помощью пакета прикладныйпрограмм IBM SPSS Statistics 18.0.и R 3.4.0.

Данные представлены в виде:средних величин – М, среднего квадратичного отклонения –SD длянормально распределенных непрерывных величин; медианы (Ме) иинтерквартильного размаха (IQR) для остальных случаев и частоткатегориальных переменных. Нормальность распределения проверяли спомощью теста Shapiro-Wilk. Достоверность различий частот определялипри помощи точного критерия Fisher.Достоверность различий среднегоарифметического в группах определяли при помощи дисперсионного анализаANOVA.